A 酸擦了五十年，為何還有第四代外用 A 酸 Aklief

A 酸擦了五十年，為何還有新藥？第四代外用 A 酸艾克痘（Aklief，Trifarotene）專挑 RARγ，臉部達標 29.4%、42.3%，基劑 19.5%、25.7%；沒跟舊藥比過，前幾週會紅。

張宏嘉 Benjamin Chang 皮膚科專科醫師 · VSKIN 院長 · PSKIN 主治醫師

發表於 2026年10月28日 痘痘論文導讀疤痕

外用 A 酸在美國核准治痘痘，是 1971 年的事。五十多年過去，藥管背面成分欄裡的那個字還在換：Tretinoin 之後有 Adapalene、Tazarotene，2019 年又多了 Trifarotene。

擦了這麼久的東西，為什麼還在出新的？

答案藏在每一代的缺點裡。每一代 A 酸，都是為了補上一代留下的洞做出來的；洞補上了，又留下新的代價。

2026 年 9 月，《臨床與美容皮膚科期刊》（J Clin Aesthet Dermatol）刊出一篇綜述，11 位美國與加拿大的皮膚科醫師把這條線從 1925 年畫到 2025 年。醫學寫作的經費由高德美（Galderma）支付，11 位作者裡 7 位與這家公司有顧問、講者或試驗主持人的關係，第四代那支藥就是它的產品。讀到後面的數字時，這件事要一直放在旁邊。

1925 年，一隻缺維生素 A 的大鼠

故事從營養學開始。

1925 年，Wolbach 與 Howe 讓大鼠吃不到脂溶性維生素 A，再去切牠們的組織來看：原本的上皮，被一層一層角化的上皮取代了。被取代的是呼吸道、腺體、眼睛、泌尿道這些原本不長角質的上皮；大鼠的皮膚本身，論文寫的是沒有明顯變化。這一筆把「維生素 A」和「上皮怎麼長角質」綁在一起，皮膚科是在這條線上接手的。

1930 年代，斯里蘭卡有醫師把一種叫蟾皮病（phrynoderma，字面就是蟾蜍的皮）的皮膚病，連到維生素 A 缺乏。綜述的時間軸接著寫，1940 年代開始有人用口服維生素 A 治角化的疾病。

1946 年，荷蘭的 Arens 與 van Dorp 在《Nature》登了一篇只佔一頁的短文，合成出幾個帶有維生素 A 活性的化合物，其中一個是全反式 A 酸，也就是後來的 Tretinoin。綜述的時間軸寫，1955 年它的另一個立體異構物 13-順式 A 酸被合成出來，那是後來的口服 A 酸 Isotretinoin。

分子有了。下一個問題是：直接擦在皮膚上，行不行？

1962 年，德國的 Stüttgen 在《Dermatologica》發表〈以維生素 A 酸局部治療角化症〉。他擦的是角化性的皮膚病，不是痘痘。第一篇擦 A 酸治痘痘的論文要再等七年：1969 年，Kligman、Fulton 與 Plewig 發表在《Archives of Dermatology》。

Kligman 的試驗是在哪裡做的、做在誰身上，站上〈背上、胸口長痘痘〉的開頭寫過那段不太體面的起源。讀這條五十年的線之前，先知道它的起點是怎麼來的，比較不會把後面的進步讀成一路光彩。

1971 年 10 月 20 日，美國食品藥物管理局（FDA）核准第一支外用 Tretinoin，是 0.05% 的溶液。乳膏在 1973 年、凝膠在 1975 年陸續核准。

這篇綜述的 Figure 1 時間軸上，寫的是「1961 年外用 Tretinoin 上市」。綜述正文的第一句寫 1971，FDA 的紀錄也是 1971；1961 比第一篇治痘論文還早八年，不可能是上市的年份，比較像誤植。連一篇專講這段歷史的綜述，都會在圖上把年份寫錯一格。拿二手文獻畫時間軸的人，回頭對一次原始紀錄，值得。

第一代：證明擦了有效，也讓人擦不下去

第一代有效，這一點沒有疑問。一個 178 位成人的雙盲試驗，擦 Tretinoin 微球凝膠 12 週，總病灶減少 35.5%，擦不含藥的基劑那一組減少 20.9%；發炎的病灶 38.2% 對 19.2%，粉刺 33.6% 對 20.4%。

麻煩在別的地方。

它不穩定。綜述寫，第一代容易被氧化和紫外線破壞：白天的光、管口接觸到的空氣，都在一點一點分解它。較舊的 Tretinoin 劑型還會被過氧化苯（BPO）分解，所以有一部分 Tretinoin 要晚上擦，而且不能跟 BPO 同時擦。

它會刺。擦到第五天，嘴角裂開一道，眼角和鼻翼最先乾，洗臉時熱水一沖就痛。綜述提到，早年那種含水和酒精的基劑，讓刺激更明顯，後來被換掉了。

更根本的是它不挑門。Tretinoin 跟細胞核裡三種 A 酸受體（RARα、RARβ、RARγ）都結合得很緊，打開的基因範圍很廣，有治療的，也有帶來副作用的。綜述的推測是，剛擦那幾週的紅、乾、脫皮，可能就來自這種不挑對象的結合。這只是推測，作者在另一段也寫，刺激是從哪一條路來的，還沒弄清楚。

同一代裡有一支走了另一條路。1982 年 5 月 7 日，口服的 Isotretinoin 在美國核准，就是今天的口服 A 酸。它的懷孕風險、要吃多久才算結束、低劑量長期控油是怎麼回事，是另一套邏輯，寫在〈口服 A 酸吃多久？累積劑量與低劑量控油是兩回事〉。醫師提到要用吃的，那一篇比這篇更接近你的問題。

第二代：一條走進乾癬的岔路

第二代是合成的單芳香環 A 酸，代表是 Etretinate 和它的活性代謝物 Acitretin。天然 A 酸結構裡的那個環己烯環，被換成苯環。

它們是吃的，也沒有變得比較挑受體。綜述寫，Acitretin 因為致畸的風險更高，只用在乾癬病人。

這一代沒有回到痘痘，第一代留在臉上的那些洞，它一個也沒補，整條路彎進了乾癬。

第三代：把分子的尾巴捲起來

第一代的分子後面拖著一條長長的多烯側鏈。第三代把這條側鏈環化，捲成好幾個芳香環。

捲起來之後，分子比較親脂，也比較不怕光。更重要的是它開始挑受體：Adapalene 偏好 RARβ 與 RARγ；Tazarotene 在試管裡三種 RAR 都能結合，但只透過 β 和 γ 去啟動基因。

1996 年 5 月 31 日，Adapalene 在美國核准；1997 年 6 月 13 日，Tazarotene 核准。

那療效有沒有比較好？大致上沒有。一份合併 5 個隨機試驗、900 人的統合分析，比 Adapalene 0.1% 凝膠與 Tretinoin 0.025% 凝膠，綜述轉述的差異是發炎病灶 −1.5%（95% 信賴區間 −8% 到 +5%）、粉刺 −6.0%（−12% 到 +1%），兩個區間都跨過 0。也就是說，兩支減少痘痘的程度相當。

第三代真正換來的是比較好擦。同一份統合分析裡，Adapalene 的耐受比 Tretinoin 好。第三代彼此之間也有差別：

• 172 人、評估者盲性的試驗，Adapalene 0.3% 凝膠對 Tazarotene 0.1% 凝膠，總病灶減少的中位數 61% 對 57%，Adapalene 不劣於 Tazarotene；治療相關的副作用 3.5% 對 14.0%。
• 202 人的試驗，Adapalene 0.1% 凝膠對 Tazarotene 0.1% 乳膏，病灶減少不劣於對方；治療相關的副作用 36% 對 58%，確定相關的 20% 對 45%。第 2 週的紅與脫屑，Tazarotene 那組比較多；到第 12 週，兩組的刺激都回到接近起點、差不多。

兩個試驗都是評估者盲性、不是雙盲，刊在同一本期刊的同一期增刊；Adapalene 是高德美的產品。

第三代補上了穩定，刺激也少了一些，但沒有消失，Tazarotene 尤其明顯。2008 年，Adapalene 與 BPO 做成同一支凝膠，在美國核准。

皮膚裡一百扇門，87 扇是 γ

把 A 酸想成鑰匙，細胞核裡的受體就是門。A 酸受體分兩個家族，RAR 與 RXR，各有 α、β、γ 三型；兩個家族要各出一個、配成一對，才能貼到基因開關上。沒有 A 酸的時候，這一對把基因壓著；A 酸插進 RAR，基因才被打開。

問題是：皮膚裡到底是哪一種 RAR 的門最多？

1994 年，Fisher 等人從人的皮膚裡把這些受體的蛋白一一認出來、算出量。結果是 RAR 裡 87% 是 γ，12% 到 14% 是 α，β 在整片完整的皮膚裡測不到。RXR 那一家，90% 是 α，蛋白量是 RAR 的五倍。

換成畫面：皮膚是一條走廊，走廊上一百扇 RAR 的門，87 扇漆著 γ，十來扇是 α，β 那扇幾乎找不到。

這張分布圖，就是第四代的設計圖。皮膚裡多數的門是 γ，那就做一把只開 γ 的鑰匙；其他門不碰，不該開的基因就不會被一起打開。綜述也寫，在某些細胞情境裡，RARα 的作用跟 RARγ 相反。

但設計圖不等於結果。只開 γ 能不能少一點刺激，綜述的作者自己寫「較不清楚」：哪一條路造成 A 酸的刺激，還沒弄明白。2013 年一篇小鼠與細胞實驗看到，A 酸會活化 TRPV1，一種傳遞痛和癢的受體；那個實驗測了 Tretinoin、Adapalene、Tazarotene，沒有測 Trifarotene。

第四代：只做一把開 γ 的鑰匙

2019 年 10 月 4 日，Trifarotene 0.005% 乳膏在美國核准，適應症是 9 歲以上、臉部與軀幹的痘痘。它是第一支只挑 RARγ 的外用 A 酸，體外對 α 與 β 的選擇性都高出 20 倍以上。綜述寫，它在角質細胞裡很穩定，進到全身之後的半衰期很短。

台灣藥盒上的中文品名是艾克痘（Trifarotene），英文品名 Aklief。

它補的第一個洞，在臉以外。綜述寫，大約一半臉上長痘的人，軀幹或背上也有。以前的 A 酸試驗幾乎只算臉。

Trifarotene 的兩個第三期試驗收了 2,420 位 9 歲以上、臉和軀幹都是中度痘痘的人，擦藥 1,214 人、擦基劑 1,206 人，擦 12 週。臉部的「達標」定義是醫師評為乾淨或幾乎乾淨、而且至少進步兩級：

• 試驗一：29.4% 對基劑 19.5%
• 試驗二：42.3% 對基劑 25.7%

胸口和背上，這是事先講好的次要指標：

• 試驗一：35.7% 對 25.0%
• 試驗二：42.6% 對 29.9%

直接相減，臉部多出 9.9 與 16.6 個百分點，軀幹多出 10.7 與 12.7 個百分點。論文與仿單都沒有列信賴區間。

基劑那一欄不要跳過。臉部發炎的痘痘，擦藥組減少 54.4% 與 66.2%，擦基劑的那組也減少了 44.8% 與 51.2%。痘痘本來就會起伏，擦一層不含藥的乳膏、規律回診，四到五成的病灶也會退。第四代多出來的，是那一段差距。

綜述作者說，這兩個試驗是第一個、也是至今唯一，把胸口與背上特定區域的病灶事先寫進終點的大型對照試驗。「唯一」是作者的說法，沒有辦法另外查證。

代價寫在同一份仿單上。臉部擦藥的地方，在任何一次回診比起始時變差的比例：

• 中度發紅 28.4% 對 6.8%，重度發紅 6.2% 對 0.8%
• 重度脫屑 4.9% 對 0.3%
• 重度刺痛或灼熱 5.9% 對 0.5%

擦藥的人大約每 16 個有 1 個臉上出現重度發紅；擦基劑的，大約每 125 個 1 個。刺激在臉上第 1 週最高，在軀幹是第 2 到 4 週。兩個 12 週試驗合併，擦藥處刺激 7.5% 對 0.3%，搔癢 2.4% 對 0.8%，曬傷 2.6% 對 0.5%。

只挑 γ 這扇門，前四週還是會紅、會乾、會脫皮。

長期的資料來自一個 52 週的研究，453 人。這個研究只有一組，所有人都擦藥，沒有對照組。第 52 週，研究者整體評估成功 65.1%、醫師整體評估成功 66.9%。342 人（75.5%）擦完全程；16 人（3.5%）因副作用退出，其中 13 人（2.9%）是藥物相關。沒有對照組，65% 就沒有東西可以比，痘痘也會隨時間自己變好。

這幾個試驗都只跟基劑比，沒有跟任何一支舊 A 酸比；受試者 87% 是白人，9 到 11 歲的只有 34 人。

從痘痘，走到它留下的疤和斑

痘痘消了，事情不一定結束。臉頰上留下一個個凹洞，或者一塊形狀跟那顆痘痘一模一樣的褐色印子，幾個月都不退。綜述寫，痘痘留下的深色印子，常常就是病人走進皮膚科的理由，而且很多人是在痘痘已經不長了之後才來。

這是第四代補的第二個洞：前三代的試驗大多只數痘痘，第四代開始把疤和斑當成主要的題目。

一顆痘痘最後留疤還是平平地退掉，研究認為早期那一波發炎有多兇是關鍵之一：容易留疤的人，病灶周圍聚著比較多的 T 細胞。綜述的模型裡，A 酸壓低 TLR2、NF-κB、AP-1 這幾條發炎訊號，也壓低分解膠原的酵素，等於在疤形成之前切斷那一串反應。這是機轉模型，綜述自己也寫，A 酸在活體裡怎麼調節發炎，還有很多沒解開。

痘疤：擦藥那半邊，疤比較少

START 試驗收了 121 位 17 到 34 歲、臉上中度到重度痘痘、而且已經有 10 個以上凹疤的人。每個人隨機決定哪半邊臉擦 Trifarotene、哪半邊擦基劑，雙盲，擦 24 週。

第 24 週，擦藥那半邊平均少了 5.9 個疤，擦基劑那半邊少了 2.7 個；疤的總數減少 55.2% 對 29.9%。兩邊的差距從第 2 週就看得出來。治療期間的副作用 5.8% 對 2.5%。

這個試驗支持的是：擦 Trifarotene 的那半邊臉，24 週後的疤比只擦基劑的那半邊少。它沒有證明能把已經形成的凹洞填平，也沒有跟其他 A 酸比過防疤。受試者八成是白人；研究者自己寫，分臉的設計下，藥可能被手帶到另一邊。

更早還有一個 OSCAR 試驗，用的是 Adapalene 0.3% 加 BPO 2.5% 的複方凝膠，一樣分臉、24 週。它最有說服力的一點，綜述沒有寫：擦基劑的那半邊，疤反而多了 14.4%；擦藥那半邊減少 15.5%。痘痘放著不積極處理，新的疤會一直補上來。不過它是 A 酸加 BPO，功勞不能全算在 A 酸身上。

已經留下的凹洞要怎麼處理，是另一個問題。雷射打進去到底打到哪一層、為什麼凹洞會變淺但不會填平，寫在〈二氧化碳雷射（UltraPulse）：凹洞痘疤打到哪裡？〉。臉上已經有疤、還在冒痘的人，先讀這一段，再讀那一篇：一邊是不要再多，一邊是處理已經有的。

痘斑：第四代外用 A 酸特別適合處理

我同意這篇綜述的判斷：第四代外用 A 酸特別適合處理痘痘留下的深色印子（痘斑，醫學上叫痤瘡引起的色素沉著）。數字要並排看。

LEAP 試驗收了 123 位 13 到 35 歲、有痘斑的人，Fitzpatrick 第 I 到 VI 型膚色都收，隨機分兩組：60 人擦 Trifarotene、63 人擦基劑，雙盲。兩組都配了一整套保養，包括 SPF 30 的防曬。

• 第 12 週，整體嚴重度分數 −1.6 對 −1.1（P=0.03），擦藥那組淡得比較快。
• 第 24 週，關鍵次要指標「痤瘡後色素沉著指數」（PAHPI）下降 18.9% 對 11.3%。
• 第 24 週的主要指標，整體嚴重度分數兩組都是 −2.1，沒有差別。

主要指標沒有過。兩組都擦了完整的保養和防曬，原文推測保養本身也有貢獻：擦基劑、認真防曬的那一組，24 週後也追上來了。另一個綜述沒寫的數字是副作用，擦基劑的那組反而比較多，30.2% 對 16.7%。

所以能說的是：擦第四代外用 A 酸，痘斑在前 12 週淡得比較快，24 週時色素指數下降得比較多，而且好擦；整體嚴重度到第 24 週，認真保養防曬的人也會追上。

痘斑不是第四代才開始治的。1993 年《新英格蘭醫學期刊》的試驗，黑人病人擦 Tretinoin 0.1% 乳膏 40 週，54 人完成：臉上的色素沉著明顯比基劑組淡（P<0.001），色差計量到的淡化 40% 對 18%（P=0.05）。切片裡表皮黑色素減少 23% 對 3%，這一項沒有顯著差異（P=0.24），綜述的表格列了數字，沒有標出不顯著。代價是擦藥組 24 人裡有 12 人（50%）出現 A 酸皮膚炎，正常的皮膚也被淡化了一些。這個試驗治的是各種發炎留下的色素，不限於痘痘。2006 年，Tazarotene 0.1% 乳膏在 74 位深膚色病人身上擦 18 週，嚴重度、色素深淺與面積都比基劑顯著改善，刺激不超過輕微。

臉上那一塊到底是痘斑、肝斑還是曬斑，處理的順序不一樣；痘斑很多人可以先等、先把痘痘治好、先防曬，寫在〈臉上這塊是哪一種斑？〉的〈發炎後色素沉著〉那一節。不確定那塊印子是不是痘痘留下的，先讀那一篇。

2023 年，三支藥擠進同一條管子

痘痘治療很少只用一支藥。外用抗生素單獨擦會讓細菌產生抗藥性，指引要它跟 BPO 一起用；A 酸、BPO、抗生素各一條，早晚分開擦，浴室洗手台上就排了三條藥膏。每多一條，就多一個忘記擦的機會。

複方是為了補這個洞。2008 年 Adapalene 與 BPO 做成一支；2023 年 10 月 20 日，第一個三合一的固定劑量複方在美國核准：Clindamycin 1.2%、BPO 3.1%、Adapalene 0.15%，適應症 12 歲以上。兩個第三期試驗合併分析，第 12 週治療成功 50.0% 對基劑 22.6%，因副作用停藥的不到 3%。這兩個試驗由該藥廠出資。

代價是副作用大約是各成分加起來，而且一支藥裡的比例是固定的，沒辦法只把其中一種調輕。

四代並排：每一代補了什麼，又留下什麼

五十年後，還沒有人回答的事

這篇綜述在最後幾段，自己寫出了這條線還沒走到的地方：

• 直接比較新的 RARγ 選擇性 A 酸與舊藥的大型試驗很少。第四代沒有跟任何一支舊 A 酸正面比過。
• 大多數外用 A 酸的研究在 12 週以內，長期的對照研究更少。可是外用 A 酸常被拿來長期維持。
• 超過一年的長期安全資料有限。
• 劑型差很多，同一個成分換成乳膏、凝膠、微球，結果就不一樣，彼此很難直接比。
• 雖然做過很多頭對頭比較，哪一種 A 酸比較好，沒有共識；系統性回顧看到的療效差異很小。

同一篇綜述的前言卻寫，第四代的受體專一「最終轉化為病人更好的臨床結果」。這句話跟它自己的限制段放不在一起。沒有正面比較，說得出的是「適合」：第四代外用 A 酸適合處理痘斑，胸背一起擦也有事先講好的試驗數字。「更好」，目前說不出來。

皮膚會變薄嗎？會先爆痘嗎？

綜述把病人對 A 酸的誤解叫做「A 酸恐懼症」。這些擔心讓原本可以受益的人，乾脆不擦。

會讓皮膚變薄？ 綜述把它列為沒有根據的擔心。剛擦那幾週的脫皮，是 A 酸讓角質細胞脫落得比較快，鏡子裡看到一片一片白屑，很容易被讀成「皮膚被擦薄了」。

一定很刺激？ 刺激是真的，但程度差很多。前面那兩個第三期試驗，Adapalene 的治療相關副作用是 Tazarotene 的四分之一到三分之二；LEAP 裡，擦基劑的那組副作用反而比較多。綜述引的一個 28 天、91 人的研究，在擦痘痘藥之外加上固定的洗面乳與保濕，94% 以上的人覺得不刺激，沒有人因副作用停用；這個研究沒有對照組。

極度怕光？ 綜述說「明顯增加對光的敏感」是誤解。但仿單上的曬傷是 2.6% 對 0.5%，有些 Tretinoin 劑型照到光會分解。比較準的說法是：不到極度，防曬還是要擦。

不能擦保濕？ 可以，而且應該。美國皮膚科醫學會 2024 年的指引寫，外用 A 酸的刺激可以靠同時擦保濕來減輕。

會先爆痘？ 綜述的解釋是，A 酸讓角質細胞換得比較快，原本還在皮膚底下的微粉刺被加速推出來，所以痘痘一時變多；這是作用對了地方的結果，而且是暫時的。不過同一篇綜述的前一段，又把「爆痘期」列成社群媒體上未經證實的說法，前後說法不一。臨床試驗有沒有一致看到「先變糟」，站上〈痘痘擦藥多久會好？剛擦會先爆痘嗎〉把仿單與三份研究並排翻過一遍，結論是仿單有寫、試驗沒有一致看到。剛開始擦、正在猶豫要不要停藥的人，先讀那一篇的〈剛擦會不會先爆痘〉。

適應期要怎麼撐過去，有幾件事是有根據的：保濕跟上；一開始擦得少一點、次數放慢，起步怎麼排照你的醫師交代；白天防曬；開始擦之前先拍一張照片，綜述提到，基準照片能幫病人看出早期的改善。外用藥要擦滿 8 到 12 週才判斷得出有沒有效，第五天就收進抽屜，太早了。

美國一份 87,970 位痘痘病人的保險資料分析裡，皮膚科醫師開外用 A 酸的比例是 58.8%，非皮膚科醫師是 32.4%。五十年的藥，到今天還是用得不夠。綜述把 32.4% 寫成所有痘痘就診的處方率，回到原文，那是非皮膚科醫師的數字。

在台灣，藥盒上的字與健保

• 藥盒或藥管上寫著 Tretinoin、Adapalene、Tazarotene、Trifarotene，就是這篇講的外用 A 酸。
• Adapalene 在美國有成藥，在台灣是處方藥，要醫師開。部分 Tretinoin 外用藥在台灣是指示藥。
• Trifarotene 在美國核准 9 歲以上使用；站上〈痘痘擦藥多久會好？〉整理的台灣許可證資料，核准對象是 12 歲以上。
• 健保署的用藥品項查詢（截至 2026 年 10 月）：給付中的有 Adapalene 0.1%、Tretinoin 0.1% 乳膏、Tazarotene 0.1% 乳膏，以及口服的 Isotretinoin。Trifarotene、Adapalene 與 BPO 的複方、三合一複方，查不到給付中的品項。給付的品項會變動，給付條件請洽主治醫師。

回到那個問題：為什麼還在出新的

因為每一代都留下了洞。

第一代證明擦了有效，留下的是怕光、怕氧化、擦到嘴角裂開。第三代把分子捲起來，比較穩，挑了兩扇門，刺激少了一些，療效沒有更多。第四代只開皮膚裡 87 扇的那一種門，第一次把胸口和背上、凹疤和痘斑寫進事先講好的終點。

它留下的洞也已經看得到：前四週一樣紅、一樣脫皮；沒有跟任何一支舊 A 酸正面比過；超過一年的資料，只有一個沒有對照組的研究。

下一代要補的，大概就是這幾個。

參考文獻

本文主要依據的綜述

1. Stein Gold L 等，The evolution of topical retinoids in dermatology: a cornerstone of acne management (1971–2025)，J Clin Aesthet Dermatol 2026;19(9):54–66（時間軸 Figure 1 在 PDF 閱讀器第 3 頁）
2. Baldwin H 等，50 years of topical retinoids for acne: evolution of treatment，Am J Clin Dermatol 2021;22(3):315–327 doi:10.1007/s40257-021-00594-8（PMID 33871811）

歷史

3. Wolbach SB、Howe PR，Tissue changes following deprivation of fat-soluble A vitamin，J Exp Med 1925;42(6):753–777 doi:10.1084/jem.42.6.753（PMID 19869087）
4. Nicholls L，Phrynoderma: a condition due to vitamin deficiency，Ind Med Gaz 1933;68(12):681–687（無 DOI；PMID 29009356）
5. Arens JF、van Dorp DA，Synthesis of some compounds possessing vitamin A activity，Nature 1946;157:190 doi:10.1038/157190a0（PMID 21015124）
6. Stüttgen G，Zur Lokalbehandlung von Keratosen mit Vitamin A-Säure，Dermatologica 1962;124:65–80 doi:10.1159/000255058（PMID 13917997）
7. Kligman AM、Fulton JE Jr、Plewig G，Topical vitamin A acid in acne vulgaris，Arch Dermatol 1969;99(4):469–476 doi:10.1001/archderm.1969.01610220097017（PMID 4238828）

受體與機轉

8. Fisher GJ 等，Immunological identification and functional quantitation of retinoic acid and retinoid X receptor proteins in human skin，J Biol Chem 1994;269(32):20629–20635 doi:10.1016/s0021-9258(17)32039-2（PMID 8051161）
9. Aubert J 等，Nonclinical and human pharmacology of the potent and selective topical retinoic acid receptor-γ agonist trifarotene，Br J Dermatol 2018;179(2):442–456 doi:10.1111/bjd.16719（PMID 29974453）
10. Yin S 等，Retinoids activate the irritant receptor TRPV1 and produce sensory hypersensitivity，J Clin Invest 2013;123(9):3941–3951 doi:10.1172/JCI66413（PMID 23925292）

第一、三、四代的療效與耐受

11. Berger R 等，A double-blinded, randomized, vehicle-controlled, multicenter, parallel-group study to assess the safety and efficacy of tretinoin gel microsphere 0.04% in the treatment of acne vulgaris in adults，Cutis 2007;80(2):152–157（無 DOI；PMID 17944177）
12. Cunliffe WJ、Poncet M、Loesche C、Verschoore M，A comparison of the efficacy and tolerability of adapalene 0.1% gel versus tretinoin 0.025% gel in patients with acne vulgaris: a meta-analysis of five randomized trials，Br J Dermatol 1998;139 Suppl 52:48–56 doi:10.1046/j.1365-2133.1998.1390s2048.x（PMID 9990421）
13. Thiboutot D、Arsonnaud S、Soto P，Efficacy and tolerability of adapalene 0.3% gel compared to tazarotene 0.1% gel in the treatment of acne vulgaris，J Drugs Dermatol 2008;7(6 Suppl):s3–s10（無 DOI；PMID 18575220）
14. Pariser D、Colón LE、Johnson LA、Gottschalk RW，Adapalene 0.1% gel compared to tazarotene 0.1% cream in the treatment of acne vulgaris，J Drugs Dermatol 2008;7(6 Suppl):s18–s23（無 DOI；PMID 18575222）
15. Tan J 等，Randomized phase 3 evaluation of trifarotene 50 μg/g cream treatment of moderate facial and truncal acne，J Am Acad Dermatol 2019;80(6):1691–1699 doi:10.1016/j.jaad.2019.02.044（PMID 30802558）
16. Blume-Peytavi U 等，Long-term safety and efficacy of trifarotene 50 μg/g cream, a first-in-class RAR-γ selective topical retinoid, in patients with moderate facial and truncal acne，J Eur Acad Dermatol Venereol 2020;34(1):166–173 doi:10.1111/jdv.15794（PMID 31306527）
17. Kircik LH 等，Triple combination clindamycin phosphate 1.2%/adapalene 0.15%/benzoyl peroxide 3.1% for acne: efficacy and safety from a pooled phase 3 analysis，Dermatol Ther (Heidelb) 2024;14(5):1211–1227 doi:10.1007/s13555-024-01155-7（PMID 38724841）

痘疤與痘斑

18. Schleicher S 等，Trifarotene reduces risk for atrophic acne scars: results from a phase 4 controlled study，Dermatol Ther (Heidelb) 2023;13(12):3085–3096 doi:10.1007/s13555-023-01042-7（PMID 37838987）；更正：Dermatol Ther (Heidelb) 2024;14(2):559–561 doi:10.1007/s13555-023-01090-z（PMID 38216821）
19. Dréno B 等，Prevention and reduction of atrophic acne scars with adapalene 0.3%/benzoyl peroxide 2.5% gel in subjects with moderate or severe facial acne: results of a 6-month randomized, vehicle-controlled trial using intra-individual comparison，Am J Clin Dermatol 2018;19(2):275–286 doi:10.1007/s40257-018-0352-y（PMID 29549588）
20. Dréno B 等，Long-term effectiveness and safety of up to 48 weeks’ treatment with topical adapalene 0.3%/benzoyl peroxide 2.5% gel in the prevention and reduction of atrophic acne scars in moderate and severe facial acne，Am J Clin Dermatol 2019;20(5):725–732 doi:10.1007/s40257-019-00454-6（PMID 31209851）
21. Loss MJ 等，Adapalene 0.3% gel shows efficacy for the treatment of atrophic acne scars，Dermatol Ther (Heidelb) 2018;8(2):245–257 doi:10.1007/s13555-018-0231-8（PMID 29549598）
22. Afra TP 等，Topical tazarotene gel, 0.1%, as a novel treatment approach for atrophic postacne scars: a randomized active-controlled clinical trial，JAMA Facial Plast Surg 2019;21(2):125–132 doi:10.1001/jamafacial.2018.1404（PMID 30452511）
23. Alexis A 等，Importance of treating acne sequelae in skin of color: 6-month phase IV study of trifarotene with an appropriate skincare routine including UV protection in acne-induced post-inflammatory hyperpigmentation，Int J Dermatol 2024;63(6):806–815 doi:10.1111/ijd.17189（PMID 38685118）
24. Issa N 等，Recommendations to improve outcomes in acne and acne sequelae: a focus on trifarotene and other retinoids，Dermatol Ther (Heidelb) 2025;15(3):563–577 doi:10.1007/s13555-025-01344-y（PMID 39984798）
25. Bulengo-Ransby SM 等，Topical tretinoin (retinoic acid) therapy for hyperpigmented lesions caused by inflammation of the skin in black patients，N Engl J Med 1993;328(20):1438–1443 doi:10.1056/NEJM199305203282002（PMID 8479462）
26. Grimes P、Callender V，Tazarotene cream for postinflammatory hyperpigmentation and acne vulgaris in darker skin: a double-blind, randomized, vehicle-controlled study，Cutis 2006;77(1):45–50（無 DOI；PMID 16475496）

處方、保養與指引

27. Leyden J、Stein-Gold L、Weiss J，Why topical retinoids are mainstay of therapy for acne，Dermatol Ther (Heidelb) 2017;7(3):293–304 doi:10.1007/s13555-017-0185-2（PMID 28585191）
28. Del Rosso JQ、Brandt S，The role of skin care as an integral component in the management of acne vulgaris: part 2: tolerability and performance of a designated skin care regimen using a foam wash and moisturizer SPF 30 in patients with acne vulgaris undergoing active treatment，J Clin Aesthet Dermatol 2013;6(12):28–36（無 DOI；依綜述的文獻清單）
29. Reynolds RV 等，Guidelines of care for the management of acne vulgaris，J Am Acad Dermatol 2024;90(5):1006.e1–1006.e30 doi:10.1016/j.jaad.2023.12.017（PMID 38300170）

美國 FDA 核准紀錄與仿單、台灣健保

• Drugs@FDA：外用 Tretinoin 0.05% 溶液 NDA 016921（1971-10-20；1982 年以前的核准日取自 openFDA 資料庫）、口服 Isotretinoin NDA 018662（1982-05-07）、Adapalene 0.1% 凝膠 NDA 020380（1996-05-31）、Tazarotene 凝膠 NDA 020600（1997-06-13）、Adapalene/BPO 凝膠 NDA 022320（2008-12-08）、Trifarotene 0.005% 乳膏 NDA 211527（2019-10-04）、Clindamycin/BPO/Adapalene 凝膠 NDA 216632（2023-10-20）。查詢方式：https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=211527（把最後的號碼換成上列 NDA 號碼）
• Trifarotene 0.005% 乳膏美國仿單（openFDA）：https://api.fda.gov/drug/label.json?search=openfda.brand_name:%22AKLIEF%22
• 衛生福利部中央健康保險署，健保用藥品項網路查詢（資料日期 2026-10-27）：https://info.nhi.gov.tw/INAE3000/INAE3000S01