驗 HLA-B 擋下藥疹，多基因風險輪到皮膚科了嗎？

吃 carbamazepine 前驗 HLA-B 能避開致命藥疹嗎？台灣 4,120 人篩檢後用藥 0 例（比的是歷史發生率，預期約 10 例）；但到 2014 年，新用藥者只有 24.9% 做過篩檢。

張宏嘉 Benjamin Chang 皮膚科專科醫師 · VSKIN 院長 · PSKIN 主治醫師

發表於 2026年10月1日 · 更新於 2026年10月7日 論文導讀乾癬皮膚癌

排版式封面：標題「驗 HLA-B 擋下藥疹」，下方一條從 1902 年到 2026 年的時間軸，依序標出 1902 年化學上的個體差異、2004 年長庚與中研院發現的 HLA-B*15:02、2007 年 FDA 加框警語、2011 年台灣篩檢研究，末端 2026 年是一條右尾上色的鐘形曲線，代表多基因風險評分。
本篇分成 12 段
  1. 2000 年的樂觀，2026 年的帳
  2. 那張名單，二十四年沒長多少
  3. 多基因風險評分：把幾千個小推力加起來
  4. 二十五年了，為什麼還進不了診間
  5. NEJM 寫「理論上可以避免」的那件事
  6. 2004 年，只有一頁的 Nature
  7. 2007 年，FDA 的用詞是「應該」
  8. 從找到基因，到真的少掉病人
  9. 台灣自己的數字：給付之後，篩檢率 24.9%
  10. 皮膚病的多基因風險：走到哪裡了
  11. 這把尺，是拿誰的資料刻的
  12. 如果你現在手上有這兩種藥

1902 年，英國醫師 Archibald Garrod 在《刺胳針》（Lancet）發表一篇論文，寫的是一種罕見病：黑尿症（alkaptonuria），病人的尿放久了會變黑。他在文中提出一個說法，叫「化學上的個體差異」（chemical individuality）：同樣是人，體內的化學反應並不完全一樣。

同一篇論文的最後一段，他舉了幾種人與人之間化學上的差異，其中一項是「對藥物的特異反應」（idiosyncrasies as regards drugs）。Garrod 在那一句裡沒有寫到「遺傳」兩個字；說這是一份他推測會遺傳的差異清單，是 2026 年 NEJM 回顧（第 1213 頁）的讀法。同一段裡，他也寫到頭髮、皮膚和眼睛的各種顏色。藥和皮膚，1902 年就一起出現在這篇論文裡。2016 年《Genetics in Medicine》有一篇短文談他，標題直接稱他是「精準醫療之父」。

124 年後，《新英格蘭醫學期刊》（NEJM）在 2026 年 9 月刊出一篇回顧，在藥物基因體那一節重新引了 Garrod 這一句。作者是牛津大學的 David Hunter 與劍橋大學的 Michael Inouye，他們要算的是一筆帳：人類基因體草圖公布二十五年了，常見病的基因知識，到底進了多少診間。

一句話理解

常見病的遺傳風險，散在成千上萬個作用很小的變異裡，要加總成「多基因風險評分」才看得出來；NEJM 這篇的結論是：這些分數預測得了風險，進診間卻很慢。皮膚科有一條更早、更清楚的路：開 carbamazepine、allopurinol 之前先驗 HLA-B。台灣的研究裡，篩檢後用藥的人沒有出現預期中的嚴重藥疹（比的是歷史發生率，沒有同期對照）；但健保給付篩檢之後，到 2014 年新用藥者只有 24.9% 做過檢測。乾癬、異位性皮膚炎、黑色素瘤的多基因風險評分，還停在研究，而且大多是用歐洲人的資料算出來的。

先分清楚哪些是 NEJM 說的

NEJM 這篇談的是心臟病、糖尿病、癌症這類常見病，加上藥物基因體。它在第 1208 頁寫明不詳細討論 HLA 區域（基因多、型別複雜、難以分型，不符合它對「常見變異」的定義），也把白皙皮膚、紅髮這類會提高皮膚癌風險的變異排除在外。全文跟皮膚有關的，只有藥物基因體段落裡提到 HLA-B1502（原文寫法，即 HLA-B*15:02）與 carbamazepine 的一句。

所以這篇文章裡，台灣 HLA 研究的來龍去脈，以及乾癬、異位性皮膚炎、黑色素瘤那幾段，是我從原始研究延伸出來的，每一段都附出處。

2000 年的樂觀，2026 年的帳

2000 年 6 月，國際人類基因體定序聯盟宣布完成「工作草圖」：重疊的片段覆蓋了人類基因體的 97%，其中約 85% 已經組裝出序列。人的 DNA 大約 30 億個鹼基對。

兩年後，Alan Guttmacher 與 Francis Collins 在 NEJM 寫了一篇〈基因體醫學入門〉，結論那句被 2026 年這篇原文引了回來：醫學已經進入一個時代，個別病人的基因體將幫忙決定最適合的照護方式，不論是預防、診斷還是治療。

Hunter 與 Inouye 的回答分成兩半。基因體學確實改變了罕見病與家族性疾病的診斷，也改變了癌症的標靶藥開發；但對大多數成年後才發生的常見病，影響很小。他們開頭就引了一個數字：2022 年，一個大型學術醫療體系超過 180 萬名病人裡，電子病歷上有基因檢測紀錄的只有 6.1%。那份原始研究是單一中心、橫跨二十年的分析，不能代表所有醫院。

那張名單，二十四年沒長多少

人類基因體還沒讀完的時候，有一個很吸引人的假說，叫「常見病—常見變異」：每一種常見病背後，應該只有少數幾個基因位置，各自帶著一兩個常見的致病變異。找到它們，抽一次血，就知道誰會生病。

NEJM 用一個門檻來檢查這個假說：帶一個拷貝，相對風險至少 1.5，或低於 0.67（降低風險的也算）。1.5 這個數字有來由。許多常見病，只要一位一等親得過，你的相對風險大約就是 1.5，而這種程度的家族史，已經足以改變乳癌、攝護腺癌的篩檢建議，或要不要吃 statin。換句話說，一個變異要擠上這張表，效果至少要跟「父母或兄弟姊妹之一得過這個病」差不多。

篩完的結果是 Table 1：依歐洲、東亞、非洲三個祖源分組，一共 19 列。作者自己的評語是，這份名單沒有比 2002 年發表的一份「高度可重複的關聯」清單長多少。

NEJM 2026 Table 1：常見變異與常見疾病的關聯。依歐洲、東亞、非洲祖源分三組，共 19 列，列出基因變異、等位基因盛行率、估計相對風險與對應疾病；東亞組有 ALDH2 rs671、兩個 ADH1B 變異與 CETP。表上沒有任何皮膚病。

（出處：Hunter & Inouye，N Engl J Med 2026;395:1209，Table 1。）

這張表上沒有任何一個皮膚病。HLA 區域那一列，盛行率和相對風險欄位寫的都是「不定」。

對台灣讀者最有感的是東亞那四列。第一列 ALDH2 rs671，東亞族群的等位基因盛行率 0.23，對酒精依賴的相對風險是 0.2，是保護的方向；表下註腳另外寫，它和 ADH1B rs1229984 都跟東亞人的酒精相關癌症有關。表上沒有寫臉紅，但 NEJM 為這一列引用的日本研究（Yokoyama 2021），標題談的就是喝酒臉紅、ALDH2 與 ADH1B 的基因型怎麼一起影響酒精依賴。尾牙上喝了半杯就從脖子紅到耳根的那位同事，很可能就跟這一列有關。

為什麼大基因這麼少？作者給的理由很直接：天擇會優先把作用強的致病變異從族群裡淘汰掉。留下來的，是成千上萬個作用很小的變異，小到有學者提出「全基因」（omnigenic）這個詞，意思是幾乎整條基因體都沾得上一點邊。

多基因風險評分：把幾千個小推力加起來

全基因體關聯研究（GWAS）做下去，找到的是另一幅畫面：幾萬個常見變異，每一個都跟疾病有統計上的關聯，每一個的力量都很小。單看一個沒有意義，只好把幾十、幾百、幾千個加總成一個數字，估計一個人對某個病的遺傳傾向。這就是多基因風險評分（polygenic risk score，PRS）。

過去 15 年，已經有超過 5,000 種 PRS 在數百種疾病與臨床特徵上被獨立驗證過。NEJM 整理的用途有三類：預測與分層風險、輔助診斷、預測治療反應。

最容易讀懂的是 Figure 2。

NEJM 2026 Figure 2：英國生物資料庫歐洲祖源參與者，九種疾病依多基因風險分層的累積風險曲線。橫軸 40 到 90 歲，縱軸累積風險；紅線為風險最高 5%，藍線為中間 20%，綠線為最低 5%。九格依序為缺血性心臟病、心房顫動、第 2 型糖尿病、攝護腺癌、乳癌、大腸直腸癌、慢性阻塞性肺病、慢性腎病、青光眼。

（出處：Hunter & Inouye，N Engl J Med 2026;395:1211，Figure 2。原圖標題寫「12 種常見疾病」，但圖與圖說都只有九種。）

每一格是一種病，三條線各代表一群人：多基因風險評分最高的 5%（紅）、中間的 20%（藍）、最低的 5%（綠）。攝護腺癌那一格最醒目：到 80 歲左右，紅線爬到約四成，綠線不到一成。同一張圖裡，慢性腎病的三條線幾乎貼在一起。同一種工具，對不同的病，分得開的程度差很多。（這些百分比是從圖上目測的，原文沒有給數值表。）

這張圖有兩個條件要一起記住。資料來自英國生物資料庫（U.K. Biobank）裡彼此沒有親緣關係的歐洲祖源參與者；結果用住院紀錄的診斷碼定義，所以像心房顫動、第 2 型糖尿病這種多半在基層就診斷的病，絕對風險是低估的。

NEJM 舉了幾個讀起來有感的例子：

  • 第 2 型糖尿病最強的風險因子是體重，PRS 加進去，統計上的預測力只多一點。但一項大型觀察研究裡，過重、但 PRS 在最高五分之一的人，風險高於肥胖、但 PRS 在最低五分之一的人。
  • 冠心病的 PRS，預測力跟除了年齡以外任何一個傳統風險因子相當，或更好。多基因風險在受孕時就固定了，但健康的生活型態可以抵銷一部分。一項隨機試驗裡，被告知自己冠心病 PRS 的人，之後的壞膽固醇較低，也比較願意開始並持續吃 statin。

站上〈你的基因，沒你想的那麼重要〉那一篇，立場是環境比基因重要。兩篇放在一起讀並不衝突：NEJM 自己也寫，分數在受孕那一刻就定了，生活可以把風險往回拉一部分。PRS 說的是起跑點落在哪裡，那一篇談的是起跑之後發生的事。

NEJM 也特別提到，PRS 在免疫媒介的發炎性疾病上顯示出臨床用處：第 1 型糖尿病的 PRS 單獨使用，曲線下面積（AUC）就超過 0.90；僵直性脊椎炎的 PRS，鑑別力高於 C 反應蛋白、薦腸關節磁振造影，也高於單看 HLA-B27。乾癬、異位性皮膚炎同樣是免疫媒介的發炎性疾病，但 NEJM 舉的例子裡沒有皮膚病。

有人批評 PRS 拿去用篩檢工具的標準評，敏感度、特異度都不夠。作者的回答是：它是風險因子，不是診斷工具。年齡、性別、家族史拿去照篩檢工具的標準評，一樣不及格——很多有心臟病家族史的人一輩子沒發病，很多沒有家族史的人得了心臟病。

NEJM 列的其他用途
  • 乳癌：在乳癌風險模型裡，PRS 是風險分層最大的單一貢獻者，已經被放進英國指引推薦的 CanRisk 評估工具。美國 WISDOM 試驗的風險分層組，加入 PRS 之後，40–49 歲女性有 14%、50–74 歲有 10% 的乳房攝影篩檢建議改變，總篩檢次數沒有明顯增加。
  • 攝護腺癌：除了年齡、男性、非洲祖源、家族史，沒有其他確立的風險因子。一項研究用 PRS 找出高風險男性，找到的癌症比用 PSA 與多參數磁振造影找到的更具臨床意義。
  • 用藥：隨機試驗的回溯分析顯示，心血管 PRS 能找出從 statin 或 PCSK9 抑制劑得到較大相對與絕對風險下降的病人。視神經炎病人的多發性硬化症 PRS，有助於判斷誰需要緊急類固醇、誰需要疾病修飾治療。
  • 慢性阻塞性肺病：PRS 加上肺功能檢查，診斷準確度提高。
  • 成本效益：衛生經濟研究大多支持 PRS 用在多種癌症篩檢、心血管預防計畫、腹主動脈瘤篩檢，以及找出第 1 型糖尿病高風險嬰兒的自體抗體監測。

二十五年了，為什麼還進不了診間

NEJM 花了一整節談阻礙。

第一個阻礙在醫療本身。大部分門診是在診斷和處理已經發生的病，不是預防；診斷靠的是臨床表現、抽血、影像和病理。腫瘤科是例外，用腫瘤定序來選藥這件事被接受得很快，但也多半集中在專科醫院。

第二個是檢驗與解讀。臨床等級的 PRS 檢驗很少；在美國，參加 eMERGE 研究聯盟的病人，或透過 Mass General Brigham 這類醫學中心，可以拿到。就算在學術醫學中心，醫師也未必有生物資訊的支援。而且同一個病、不同團隊做的 PRS，會對同一個人算出不同的風險，因為用的方法和原始資料不一樣，需要有人做標竿比對、訂出使用指引。

第三個是怎麼讀那個數字。PRS 通常以「在常態分布上的百分位」呈現，概念上跟血壓、體重差不多；但血壓有指引告訴醫師多少以上要處理，PRS 沒有。美國常用的心臟病風險計算器 ASCVD、英國的 QRISK3，到現在都還沒辦法輸入 PRS。藥局的系統會跳出藥物交互作用的警示，但會跳出藥物基因警示的軟體，作者的形容是「還在嬰兒期」。

第四個是錢。基因晶片在大型研究裡一次不到 20 美元，全基因體定序的研究成本接近 100 美元以下；但沒有任何一個國家核准過全人口的基因檢測給付。醫師真的要透過合格實驗室開單，晶片要幾百美元，全基因體定序要兩三千美元。

NEJM 2026 Figure 1：人類基因體分析的四個層級。上半是從病人抽取 DNA、送入定序儀與 SNP 晶片的插畫；下半四欄依序比較 SNP 晶片、標靶定序套組、外顯子定序與全基因體定序，各自能偵測什麼、能不能計算多基因風險評分、研究與臨床的約略成本。

（出處：Hunter & Inouye，N Engl J Med 2026;395:1207，Figure 1。圖上成本為約略值，以美元計。）

這張圖把四種檢測排在一起：只驗特定位置的 SNP 晶片（約 100 萬個位置，可推算到 2,000 萬以上，能算 PRS），只看少數疾病相關基因的標靶定序套組，只讀約 2 萬個基因外顯子、佔基因體 1% 的外顯子定序，以及全部讀完、也能算 PRS 的全基因體定序。要注意，原文的成本前後有兩處對不上：全基因體定序的研究成本，圖上寫大於 500 美元，內文寫接近 100 美元以下；臨床成本圖上寫 1,000 到 3,000 美元，內文寫兩三千美元。

2026 年 9 月林口長庚公告的四項自費基因檢測，裡面有一項 CYP2C19，只看單一基因，回答的是「某些藥要不要換」。那正是 NEJM 所說的藥物基因體，跟這篇談的 PRS 是兩件事。它跟皮膚科的關係，寫在〈長庚新增自費基因檢測，跟皮膚科有什麼關係？〉；想知道一張基因報告能回答什麼、回答不了什麼，那篇是很好的練習。

最後是隱私。很多人擔心基因資料被執法單位取用、被拿來在健康保險、壽險或就業上歧視，或者被大規模駭客外洩。

NEJM 寫到的其他細節
  • 「基因決定論」的疑慮：有些醫師擔心病人會以為基因就是命運，因而焦慮、過度篩檢，或被告知低風險後掉以輕心。NEJM 引的一篇文章整理了這些擔心，結論是支持它們的證據很少。那篇文章的共同作者包括本文作者 Inouye。
  • 愛沙尼亞生物資料庫涵蓋約 20% 的成年人口，已開始回報個人結果，超過 10 萬名參與者勾選了想收到哪些基因結果。
  • 英國國民保健署（NHS）十年計畫，包含全人口的多基因風險評估；英國政府也宣布，10 年內所有新生兒都提供全基因體定序，藥物基因檢測整合進電子病歷。
  • 美國心臟學會已發表 PRS 的科學聲明與暫行指引；歐洲心臟學會的指引目前不建議用 PRS 預測心血管風險，但最近已有臨床共識，認為它有潛力當作「風險修正因子」。

NEJM 寫「理論上可以避免」的那件事

藥物基因體那一節開頭，就是 Garrod 1902 年那一句。接著 NEJM 寫：帶有 HLA-B1502 的病人吃了 carbamazepine 發生史帝文生－強生症候群（Stevens–Johnson syndrome），這類極端事件「理論上可以靠事先篩檢避免」。

美國食品藥物管理局（FDA）維護一份清單，列出開藥前可能需要考慮基因檢測的藥物。NEJM 點名的有 allopurinol、carbamazepine、clopidogrel、phenytoin、tramadol、warfarin，以及幾種 SSRI 類與其他抗憂鬱劑。一項涵蓋超過 700 萬名美國退伍軍人的研究估計，99% 的人至少帶一個「可據以調整用藥」的藥物基因變異。

NEJM 引用的隨機試驗，是在歐洲七國做的 PREPARE：一組 12 個基因的藥物基因檢測套組，依基因型調整用藥的病人，發生臨床相關藥物不良反應的機會「低了 30%」。這個 30% 要攤開看：

基因指引用藥標準照護
有「可據以調整」基因結果的病人21.0%（152/725）27.7%（231/833）
全部病人21.5%（628/2,923）28.6%（934/3,270）

兩列的勝算比都是 0.70。「低了 30%」說的是勝算比，直接看發生率，是從 27.7% 降到 21.0%，差 6.7 個百分點。這是開放標籤、群集隨機交叉設計，追蹤 12 週；6,944 名受試者裡 97.7% 是歐洲、地中海或中東族裔。

NEJM 自己也寫了卡點：開藥當下查得到的「藥物基因護照」——預先驗好、存在病歷裡——還沒有規模化；會提醒醫師和藥師的決策支援軟體也沒有普遍安裝。還有一個很實際的問題：藥如果急著要用，可能等不到檢驗結果。NEJM 的 Key Points 用的詞是：一個人的基因資訊「可能」常常可以用來決定用哪一顆藥、起始劑量多少。

NEJM 對 HLA-B1502 只寫了一句，用的詞是「理論上」。這一句話背後的證據，有很大一部分是在台灣做出來的。

2004 年，只有一頁的 Nature

史帝文生－強生症候群（Stevens–Johnson syndrome，SJS）和它更嚴重的一端，毒性表皮壞死溶解症（TEN），是皮膚科最怕碰到的藥物反應。病人常先發燒、眼睛痛、嘴巴破，接著皮膚冒出暗紅色的斑和水泡，表皮一片一片跟底下分開，黏膜跟著潰爛。

2004 年，《Nature》刊出一篇短文，標題是〈史帝文生－強生症候群的一個標記〉。全文只有一頁。

這篇有八位作者。第一作者是長庚紀念醫院皮膚科的鐘文宏，第三作者是同科的洪宏翔；第二作者洪舜郁（Shuen-Iu Hung）與通訊作者陳垣崇（Yuan-Tsong Chen），來自中央研究院生物醫學科學研究所。算起來，長庚皮膚科四位、長庚神經科一位、中研院三位；負責整篇研究、對外回應的通訊作者在中研院（他同時掛名美國 Duke 大學小兒科）。這是長庚皮膚科與中研院兩邊一起完成的發現。

這篇裡有兩位姓洪的作者，一位在長庚、一位在中研院，讀原文時很容易混在一起。

他們發現，漢人病人吃 carbamazepine 之後發生 SJS／TEN，跟一個叫 HLA-B*15:02 的基因型有極強的關聯。依 2008 年一篇回顧的轉述：

  • 44 位 carbamazepine 引起 SJS／TEN 的病人，44 位全部帶 HLA-B*15:02
  • 吃 carbamazepine 沒事的對照組，101 人中只有 3 人（3%）帶
  • 健康人，93 人中 8 人（8.6%）帶
  • 勝算比 2,504（95% 信賴區間 126–49,522）

這篇回顧的作者 Ferrell 與 McLeod 另外自己推算了一個比較少被提到的數字：陽性預測值約 7.7%。前提是兩個假設：台灣新用藥者 SJS／TEN 的發生率約 0.25%、這個基因型的偽陽性率 3%，所以是估計值，不是實測。換成比較好懂的說法：照這個推算，大約要篩 407 人、讓陽性者避開 carbamazepine，才能預防 1 例；帶這個基因的人，大部分吃了也不會發生。

隔年，另一個訊號出現了。2005 年《美國國家科學院院刊》（PNAS）的研究，由前一篇的第二作者洪舜郁與鐘文宏並列第一作者，通訊作者同樣是中研院的陳垣崇，這次看的是降尿酸藥 allopurinol 和 HLA-B*58:01：

  • 51 位 allopurinol 引起嚴重皮膚不良反應的病人，51 位全部帶 HLA-B*58:01
  • 吃 allopurinol 沒事的對照組，135 人中 20 人（15%）帶，勝算比 580.3（95% 信賴區間 34.4–9,780.9）
  • 健康人，93 人中 19 人（20%）帶，勝算比 393.51（95% 信賴區間 23.23–6,665.26）

兩個信賴區間都寬得驚人，反映的是病例數不多；但下限都還遠高於 1。一個基因型對上一顆藥，後果是一種很難認錯的反應。這種關聯，在醫學上很少見。

（命名說明：2004、2005 年的論文用舊寫法 HLA-B*1502、HLA-B*5801，2010 年代以後改成 HLA-B*15:02、HLA-B*58:01，指的是同一個東西。本文正文統一用新寫法。）

2007 年，FDA 的用詞是「應該」

2007 年 12 月 12 日，FDA 發布警示。現在 carbamazepine 仿單上的加框警語寫的是：祖源屬於遺傳高風險族群的病人，開始治療之前應該先篩檢 HLA-B*15:02；檢測陽性的人，除非效益明顯大於風險，否則不應使用。

原文的用詞是 should be screened：應該先驗。

之後，國際的臨床藥物基因體實施聯盟（CPIC）把 HLA 基因型寫進 carbamazepine 與 oxcarbazepine 的用藥指引（2017 年更新版），allopurinol 也有專門的 HLA-B 指引（2013 年初版、2015 年更新）。

從找到基因，到真的少掉病人

關聯找到了，下一個問題是：先驗再開藥，病人有沒有真的變少。台灣接著做了兩個前瞻性研究。

carbamazepine（Chen 2011，NEJM）allopurinol（Ko 2015，BMJ）
收案23 家醫院，2007 年 7 月至 2010 年 4 月15 家醫學中心，2009 年 7 月至 2014 年 8 月
完成基因檢測4,855 人（收案 4,877 人）2,910 人（收案 2,926 人）
陽性，改用其他藥372 人（7.7%）571 人（19.6%）
陰性，用藥並完成追蹤4,120 人（陰性 4,483 人中，238 人沒有用藥、125 人失聯）2,339 人（80.4%）
拿來比較的歷史發生率 0.23%健保資料庫的全國歷史發生率每年 0.30%（95% 信賴區間 0.28–0.31%）
依歷史推估應發生約 10 例 SJS／TEN約 7 例 嚴重皮膚不良反應
實際發生0 例（P＜0.001）0 例（P＝0.0026）
追蹤2 個月2 個月

allopurinol 那一篇另外記錄：追蹤期間 97 人（3%）出現輕微、沒有水泡的暫時性紅疹，沒有人因為藥物不良反應住院。

這兩組 0 例要連著限制一起讀。兩篇都沒有同期對照組，比的是過去的發生率，不是同一時間、沒有篩檢的一群人；兩篇都是前瞻性世代研究，不是隨機試驗；追蹤都只有兩個月。

篩檢也有代價。carbamazepine 那一篇，372 位陽性的人改用了別的藥。照前面 Ferrell 與 McLeod 的推算，帶這個基因型的人吃了之後會發生的不到一成，所以這 372 人裡，大部分其實吃了也不會出事。（表格裡 372 人佔 7.7%，是驗出陽性的比例，跟那個推算出來的陽性預測值剛好同一個數字，兩者無關。）allopurinol 那一篇，被排除的比例更高，將近五分之一。換藥有換藥的考量，這筆帳要由開藥的醫師跟病人一起算。

臨床意義

先驗再開藥，是皮膚科少數證據接近完整的「基因醫療」：發現、機構的警語、國際指引、前瞻性研究都有了，而且關鍵的幾步是台灣做的。它的限制也寫得清楚：只適用於特定的藥與特定的基因型，驗出陰性不等於任何藥都安全，驗出陽性也不等於一定會發生。

台灣自己的數字：給付之後，篩檢率 24.9%

證據到這裡，照理說故事應該結束了。

兩篇用健保資料庫做的全國研究，分別在 2018 年與 2023 年登在《Epilepsia》，都寫到 HLA-B*15:02 篩檢自 2010 年 6 月起由健保給付。

2018 年那一篇（Lin 等）算的是篩檢率：到 2014 年，新開始用 carbamazepine 的人裡，只有 24.9% 做過篩檢。分醫療層級看，診所的篩檢率整段期間都是 0.0%。

2023 年那一篇（Chang 等）拉長到 2000 至 2017 年，看的是一千三百多萬個因癲癇或神經痛就醫的療程。以每一萬個療程、三個月內的發生率計算（傾向分數加權後的數字），carbamazepine 使用者的 SJS／TEN 從 2000–2009 年的 2.94 降到 2011–2017 年的 1.93；同一段期間，沒有用 carbamazepine 的人是 0.71 對 0.74，沒有下降。但到 2017 年，使用者的篩檢率也只有 16%，而且同一篇發現，篩檢率的高低，跟 SJS／TEN 發生率之間沒有顯著相關。

兩篇要一起讀。發生率確實降了，但降的原因沒辦法全算在篩檢頭上；而篩檢本身，至少到 2014 年，四個新用藥的人裡有三個沒做，而在診所拿到處方的人，篩檢率是 0.0%。

這就是 NEJM 花一整節在談的「進入臨床很慢」，而它發生在最早證明這件事的地方。證據成熟，跟開藥的那一刻有沒有用上，是兩個不同的問題。NEJM 說的卡點——開藥當下查不到、系統不會提醒——在這裡看得最清楚。

病歷上的標記，站上寫過一個反面的例子。〈一個從未被質疑的紅字，正在悄悄傷害你的病人〉寫的是「青黴素過敏」那一行紅字：九成以上經不起測試，卻跟著病人幾十年，把醫師一次次推向比較差的藥。NEJM 想要的「藥物基因護照」，是另一種會跟著病人一輩子的標記，差別在它有檢驗根據。兩篇一起看，一行標記有沒有用，要看它準不準，也要看開藥的人在那三十秒裡看不看得到。

HLA-B*15:02 現行的給付條件，以及 HLA-B*58:01（allopurinol）有沒有給付，請洽主治醫師。

皮膚病的多基因風險：走到哪裡了

以下這一段，NEJM 完全沒有談。 皮膚病的 PRS 研究，是我從原始論文延伸整理的。

HLA-B*15:02 是一個基因型對一顆藥。多數皮膚病沒有這麼乾脆：乾癬、異位性皮膚炎、黑色素瘤，背後是許多小訊號，加上免疫、環境與生活的暴露。

乾癬：從一個 HLA 型別，到 109 個位置

乾癬最早被確認的遺傳訊號在 HLA 區域：HLA-C*06:02。一篇 2018 年的回顧整理，這個型別跟早發、嚴重程度與家族聚集都有關。

2017 年一項整合 8 個白人世代、有效樣本數超過 39,000 人的統合分析，把歐洲祖源的乾癬易感位置推到 63 個（新找到 16 個）。這 63 個位置合起來，只解釋了約 28% 的遺傳力。用它們組成的遺傳風險評分，AUC 是 0.76，而且跟發病年齡有關，這算是乾癬 PRS 的早期例子。

2025 年，一項整合 18 個 GWAS、36,466 位乾癬病人與 458,078 位對照者的統合分析，把數字推到 109 個，其中 46 個是新的。有兩個新位置落在跟治療直接相關的基因附近：一個在 IL17RA（IL-17 受體 A，brodalumab 這類抗體的標靶），一個在 AHR（芳香烴受體，外用藥 tapinarof 的作用對象）。但它們的效應很小，勝算比分別只有 1.08 和 1.06。它們的意義在於說明疾病的機轉、跟藥物標靶對得上，不在預測力。

這 109 個也有前提：全文寫明分析的是 494,544 位歐洲祖源的人。同一篇的引言提到，亞洲族群另外有 17 個已經報告過的位置。

最接近臨床用途的，是 2025 年底一篇研究：四個歐洲生物資料庫、44,904 位乾癬病人，其中 9,738 人（21.7%）屬於重症。PRS 跟重症的關聯強度，跟肥胖、吸菸相當；PRS 在最高 5% 的病人，成為重症的機率是一般乾癬病人的 1.23 到 2.00 倍。這些研究都還沒有回答「這位病人該用哪一種藥」，而且同樣是歐洲族群。

異位性皮膚炎：一個屏障基因之後，還站著一百多個

2006 年《Nature Genetics》的研究發現，表皮屏障蛋白聚絲蛋白（filaggrin，FLG）的失去功能突變，是異位性皮膚炎重要的易感因素。它把一個常被當成「過敏」的病，拉回皮膚最外層的屏障。

2025 年一項跨祖源的 GWAS 統合分析，納入 12 個世代、5 個祖源族群，56,146 位病人與 602,280 位對照者，找到 101 個位置，其中 16 個是過去沒有跟異位性皮膚炎或濕疹連在一起的。引言裡有一組對比：雙胞胎研究估計，異位性皮膚炎的遺傳力是 75–80%；先前找到的 90 多個位置，只解釋了其中 5–15%。

這篇有一個對台灣讀者很有感的例子：NLRP10 基因上的一個變異（rs59039403），次要等位基因在東亞人的頻率是 12.4%，歐洲人不到 0.1%。只有把亞洲世代加進來，才找得到它。

要附帶一提：這篇研究由 AbbVie 出資、設計，AbbVie 也參與資料解讀與審稿，有 AbbVie 員工列名作者。

聚絲蛋白突變在亞洲人身上的位置，跟歐洲人不一樣。〈異位性皮膚炎怎麼選藥？亞洲人的免疫多走一條路〉裡有一段寫得很具體：拿一組照歐洲突變設計的檢測來驗台灣病人，驗出陰性，說明不了什麼。那是這一節「這把尺是誰刻的」在單一基因上的版本。

黑色素瘤：同一個世代，讀了兩次

澳洲昆士蘭的 QSkin 研究，收了 40 到 69 歲的居民，長期追蹤誰得了黑色素瘤。

2025 年《JAMA Dermatology》的分析納入 38,801 人（男性 17,752、女性 21,049），中位追蹤 11.4 年，期間 859 人得到侵襲性黑色素瘤：209 人是從痣演變而來，650 人是原發型（de novo）。黑色素瘤 PRS 最高三分之一對最低三分之一，痣相關黑色素瘤的風險比（HR）是 6.46（95% 信賴區間 3.42–12.20），原發型是 2.98（2.21–4.02），兩者的差異有統計意義（P＝.006）。

2023 年，同一個團隊、同一個 QSkin 世代（38,845 人，當時中位追蹤 7.4 年），分析過第一個與第二個原發黑色素瘤：1,212 人有一個原發，245 人出現第二個。PRS 最高三分之一，對第二個原發的 HR 是 3.28（2.06–5.23），對第一個原發是 2.06（1.71–2.49），P＝.03。

這兩篇常被當成兩項獨立研究引用，其實是同一群人讀了兩次，不能算是被重複驗證過。

還有兩件事要跟 HR 放在一起。第一，HR 是相對風險：3.9 萬人追蹤 11 年，總共 859 人發病，絕對數字並不大。第二，昆士蘭是全球黑色素瘤發生率最高的地區之一，族群以歐洲裔為主，直接搬到台灣要非常小心。

它碰到的是一個很臨床的問題：同樣皮膚白、痣多、曬過太陽的人，誰該被盯得更緊。但這兩篇都是觀察研究，沒有測試過「依 PRS 安排皮膚檢查」能不能讓病人比較好。「驗一管血，決定一年看幾次皮膚鏡」，還走不到那一步。

這把尺，是拿誰的資料刻的

NEJM 在限制那一段寫得很直白：PRS 主要是用歐洲祖源的資料發展出來的，用在其他祖源的人身上，表現就差，非洲祖源尤其明顯，可能擴大健康不平等。美國國家衛生研究院的 PRIMED 聯盟、英國 Wellcome 基金會的 GEN-IMPACT 聯盟，正在補更有代表性的資料。

把這篇文章裡的數字倒回去看一次：Figure 2 是英國的歐洲祖源參與者，乾癬的 109 個位置是 49 萬名歐洲人，黑色素瘤是昆士蘭，連 PREPARE 的受試者也有 97.7% 是歐洲、地中海或中東族裔。模型裡每個變異的頻率、彼此連鎖的方式、效應大小，在東亞人身上都可能不一樣。

假如有一天，你拿到一張報告，上面印著你在某個皮膚病的多基因風險落在第幾百分位。小數點可能印得很精準。先問一句：這個百分位，是跟哪一群人比出來的？

台灣自己的資料已經給過一次答案。〈瘧疾走了60年，台灣人的身體還記得〉那篇研究，用 7 萬多位台灣人的基因，找到一批在年輕世代愈來愈少、多半跟紅血球大小有關的變異；作者拿英國 40 萬人的紅血球研究來對照，兩邊找到的變異一個都沒有重疊，影響的方向也大多相反。台灣人身上的訊號，只能從台灣人身上找。

2026 年 3 月刊出的一篇《Nature Reviews Genetics》臨床 PRS 回顧（Kullo，2025 年 10 月先上線），也把「跨族群的可轉移性差」列為 PRS 進入臨床前必須解決的核心問題之一。

從 1902 到 2026：一張時間線
年份發生了什麼誰
1902提出「化學上的個體差異」，清單裡已有藥物反應與皮膚顏色Garrod，Lancet
2000人類基因體工作草圖：覆蓋 97%，約 85% 組裝完成國際人類基因體定序聯盟
2002〈基因體醫學入門〉：基因體將決定預防、診斷、治療Guttmacher、Collins，NEJM
2004carbamazepine 引起 SJS／TEN 與 HLA-B*15:02長庚皮膚科鐘文宏、洪宏翔與中研院洪舜郁、陳垣崇等，Nature
2005allopurinol 嚴重皮膚不良反應與 HLA-B*58:01洪舜郁、鐘文宏（並列第一作者）等，PNAS
2006聚絲蛋白突變是異位性皮膚炎的易感因素Palmer 等，Nat Genet
2007FDA 警示：高風險祖源應先篩檢 HLA-B*15:02美國 FDA
2010健保開始給付 HLA-B*15:02 篩檢（依兩篇全國研究的記載）—
20114,120 人篩檢後用 carbamazepine，0 例（預期約 10 例，歷史對照）Chen 等，NEJM
2014新用藥者篩檢率 24.9%，診所 0.0%Lin 等，Epilepsia 2018
20152,339 人篩檢後用 allopurinol，0 例（預期約 7 例，歷史對照）Ko 等，BMJ
2017乾癬 63 個位置，解釋約 28% 遺傳力Tsoi 等，Nat Commun
2023PREPARE：12 基因套組，有可調整基因結果者的不良反應 21.0% 對 27.7%Swen 等，Lancet
2025乾癬 109 個位置；異位性皮膚炎 101 個位置；黑色素瘤 PRS 與痣相關型Dand、Oliva、Olsen 等
2026常見病的基因知識進診間很慢Hunter、Inouye，NEJM

如果你現在手上有這兩種藥

抗癲癇藥 carbamazepine、降尿酸藥 allopurinol，都在 FDA 那份清單上。要開始用之前，可以問一句：我需要先驗 HLA-B 嗎？給付條件與檢驗要等多久，請洽主治醫師。

已經吃了一段時間、皮膚沒有任何狀況的人，不要因為讀到這篇就自己停藥，回診時跟醫師討論。

什麼時候要立刻就醫

用 carbamazepine 或 allopurinol 之後，出現下面任何一項，立刻就醫，把藥袋一起帶去：

  • 發燒，合併眼睛痛、眼睛紅
  • 嘴巴破、嘴唇潰爛、吞嚥會痛
  • 皮膚出現暗紅色的斑、起水泡，或一碰就脫皮

這些可能是史帝文生－強生症候群或毒性表皮壞死溶解症的早期表現。其他新開始的藥物出現同樣的症狀，也照這個原則處理。

參考文獻

本文主幹

  1. Hunter DJ, Inouye M，Clinical Uses of Common Genetic Variants Associated with Common Diseases，N Engl J Med 2026;395(12):1206–1217 doi:10.1056/NEJMra2413201

歷史

  1. Garrod AE，The Incidence of Alkaptonuria: A Study in Chemical Individuality，Lancet 1902;160(4137):1616–1620 doi:10.1016/S0140-6736(01)41972-6（全文重刊：Yale J Biol Med 2002;75(4):221–231，https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2588790/）
  2. Perlman RL, Govindaraju DR，Archibald E. Garrod: the father of precision medicine，Genet Med 2016;18(11):1088–1089 doi:10.1038/gim.2016.5
  3. National Human Genome Research Institute，International Human Genome Sequencing Consortium Announces “Working Draft” of Human Genome，2000 年 6 月，https://www.genome.gov/10001457/2000-release-working-draft-of-human-genome-sequence
  4. Guttmacher AE, Collins FS，Genomic Medicine — A Primer，N Engl J Med 2002;347(19):1512–1520 doi:10.1056/NEJMra012240
  5. Bastarache L, Tinker RJ, Schuler BA 等，Characterizing trends in clinical genetic testing: A single-center analysis of EHR data from 1.8 million patients over two decades，Am J Hum Genet 2025;112(5):1029–1038 doi:10.1016/j.ajhg.2025.03.009

台灣、HLA 與嚴重藥物皮膚不良反應

  1. Chung WH, Hung SI, Hong HS 等，A marker for Stevens–Johnson syndrome，Nature 2004;428(6982):486 doi:10.1038/428486a
  2. Hung SI, Chung WH, Liou LB 等，HLA-B*5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol，Proc Natl Acad Sci U S A 2005;102(11):4134–4139 doi:10.1073/pnas.0409500102
  3. Chen P, Lin JJ, Lu CS 等，Carbamazepine-induced toxic effects and HLA-B*1502 screening in Taiwan，N Engl J Med 2011;364(12):1126–1133 doi:10.1056/NEJMoa1009717
  4. Ko TM, Tsai CY, Chen SY 等，Use of HLA-B*58:01 genotyping to prevent allopurinol induced severe cutaneous adverse reactions in Taiwan: national prospective cohort study，BMJ 2015;351:h4848 doi:10.1136/bmj.h4848
  5. Phillips EJ, Sukasem C, Whirl-Carrillo M 等，Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for HLA Genotype and Use of Carbamazepine and Oxcarbazepine: 2017 Update，Clin Pharmacol Ther 2018;103(4):574–581 doi:10.1002/cpt.1004
  6. Hershfield MS, Callaghan JT, Tassaneeyakul W 等，Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for human leukocyte antigen-B genotype and allopurinol dosing，Clin Pharmacol Ther 2013;93(2):153–158 doi:10.1038/clpt.2012.209
  7. Saito Y, Stamp LK, Caudle KE 等，Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guidelines for human leukocyte antigen B (HLA-B) genotype and allopurinol dosing: 2015 update，Clin Pharmacol Ther 2016;99(1):36–37 doi:10.1002/cpt.161
  8. Swen JJ, van der Wouden CH, Manson LE 等，A 12-gene pharmacogenetic panel to prevent adverse drug reactions: an open-label, multicentre, controlled, cluster-randomised crossover implementation study，Lancet 2023;401(10374):347–356 doi:10.1016/S0140-6736(22)01841-4
  9. Ferrell PB Jr, McLeod HL，Carbamazepine, HLA-B*1502 and risk of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: US FDA recommendations，Pharmacogenomics 2008;9(10):1543–1546 doi:10.2217/14622416.9.10.1543
  10. U.S. Food and Drug Administration，carbamazepine 仿單加框警語：Serious Dermatologic Reactions and HLA-B*1502 Allele，DailyMed，https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=8d409411-aa9f-4f3a-a52c-fbcb0c3ec053

台灣真實世界

  1. Lin CW, Huang WI, Chao PH 等，Temporal trends and patterns in carbamazepine use, related severe cutaneous adverse reactions, and HLA-B*15:02 screening: A nationwide study，Epilepsia 2018;59(12):2325–2339 doi:10.1111/epi.14599
  2. Chang BL, Liu JR, Chang SH 等，Impact on carbamazepine usage and cutaneous adverse reactions before and after the reimbursement of HLA-B*1502 genotyping in Taiwan, 2000-2017: A nationwide longitudinal study，Epilepsia 2023;64(10):2679–2689 doi:10.1111/epi.17726

皮膚疾病的多基因研究

  1. Palmer CN, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A 等，Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis，Nat Genet 2006;38(4):441–446 doi:10.1038/ng1767
  2. Prinz JC，Human Leukocyte Antigen-Class I Alleles and the Autoreactive T Cell Response in Psoriasis Pathogenesis，Front Immunol 2018;9:954 doi:10.3389/fimmu.2018.00954
  3. Tsoi LC, Stuart PE, Tian C 等，Large scale meta-analysis characterizes genetic architecture for common psoriasis associated variants，Nat Commun 2017;8:15382 doi:10.1038/ncomms15382
  4. Dand N, Stuart PE, Bowes J 等，GWAS meta-analysis of psoriasis identifies new susceptibility alleles impacting disease mechanisms and therapeutic targets，Nat Commun 2025;16(1):2051 doi:10.1038/s41467-025-56719-8
  5. Saklatvala JR, Lessard S, Teder-Laving M 等，Genetic liability to psoriasis predicts severe disease outcomes，Genome Med 2025;18(1):14 doi:10.1186/s13073-025-01561-2（2025-12-17 線上發表，卷號 18 為 2026 卷）
  6. Oliva M, Sarkar MK, March ME 等，Integration of GWAS, QTLs and keratinocyte functional assays reveals molecular mechanisms of atopic dermatitis，Nat Commun 2025;16(1):3101 doi:10.1038/s41467-025-58310-7
  7. Olsen CM, Pandeya N, Dusingize JC 等，Risk Factors Associated With First and Second Primary Melanomas in a High-Incidence Population，JAMA Dermatol 2023;159(1):37–46 doi:10.1001/jamadermatol.2022.4975
  8. Olsen CM, Shalit MM, Pandeya N 等，Risk Factors for Incident Nevus-Associated vs De Novo Invasive Melanoma，JAMA Dermatol 2025;161(9):941–949 doi:10.1001/jamadermatol.2025.2004
  9. Kullo IJ，Clinical use of polygenic risk scores: current status, barriers and future directions，Nat Rev Genet 2026;27(3):246–263 doi:10.1038/s41576-025-00900-8

其他

  1. Yokoyama A, Yokoyama T, Kimura M 等，Combinations of alcohol-induced flushing with genetic polymorphisms of alcohol and aldehyde dehydrogenases and the risk of alcohol dependence in Japanese men and women，PLoS One 2021;16(7):e0255276 doi:10.1371/journal.pone.0255276

重要聲明

本文僅供衛生教育參考，不能取代專業醫師的診斷、治療或處方。實際用藥種類、強度與療程需由醫師依個別病況判斷。若症狀急速惡化、大面積起水泡、合併發燒或傷口化膿，請立即就醫。