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皮膚科的眼睛，看一場胰臟癌研究

當 MAP4K2 蛋白激酶打開了一扇我們也站在裡面的門。國衛院上週發布了一項歷時13年的研究成果，登上《Journal of Clinical Investigation》。媒體標題幾乎都在說「胰臟癌新希望」。

張宏嘉 Benjamin Chang 皮膚科專科醫師 · VSKIN 院長 · PSKIN 主治醫師

更新於 2026年5月19日 論文導讀皮膚癌乾癬

——當 MAP4K2 蛋白激酶打開了一扇我們也站在裡面的門

國衛院上週發布了一項歷時13年的研究成果，登上《Journal of Clinical Investigation》。媒體標題幾乎都在說「胰臟癌新希望」。但我在作者名單裡看到一個熟悉的名字：台大新竹分院皮膚科，邱顯益醫師（Chiu Hsien-Yi）。

一個皮膚科醫師為什麼會在胰臟癌的基礎研究裡？

這個問題讓我坐下來，把論文讀完。

🔬 先把機轉說清楚

免疫系統裡有一群細胞，叫做調節性T淋巴細胞（regulatory T cells，Treg）。它們的工作是「踩煞車」——防止免疫系統失控攻擊自己的身體。這群細胞的身份證，是一個叫做 Foxp3 的轉錄因子。有 Foxp3，就是 Treg；沒有 Foxp3，就不是。

國衛院莊懷佳與譚澤華研究團隊發現，MAP4K2 蛋白激酶是讓 Foxp3 被製造出來的關鍵上游工廠。它的運作方式是：把另一個蛋白質 DDX39B（一種 RNA 解旋酶）磷酸化，讓 DDX39B 跑進細胞核，去協助 Foxp3 的 RNA 剪接。

MAP4K2 活著 → DDX39B 進核 → Foxp3 被做出來 → Treg 分化 → 免疫煞車踩下去。

胰臟癌細胞學會了一件事：把大量 Treg 招募到腫瘤旁邊，讓本來要殺死癌細胞的毒殺性T淋巴細胞，在 Treg 的抑制下停止工作。現在的 anti-PD-1 免疫療法，是試圖重新啟動這些停擺的毒殺性T細胞。但只要 Treg 還在，效果就有天花板。

研究人員的策略是：在Treg裡把 MAP4K2 剔除或抑制，讓這群煞車細胞失靈，再加上 anti-PD-1，胰臟癌的治療效果大幅提升。

🩺 皮膚科，為什麼會被這件事碰到？

三個入口。

第一個入口：黑色素瘤（Melanoma）

黑色素瘤是皮膚科最常接觸免疫治療的癌症。anti-PD-1（pembrolizumab、nivolumab）是目前轉移性黑色素瘤的一線治療。療效數據很漂亮——但只對一部分人漂亮。大約55%的黑色素瘤患者，對 anti-PD-1 沒有持久的療效。

為什麼？其中一個答案就在 Treg。

2025年，McGill 大學團隊在《Journal for Immunotherapy of Cancer》的研究中，直接在黑色素瘤腫瘤組織裡追蹤 Foxp3⁺ Treg 細胞的動態，發現在低反應組病人中，這群 Treg 在 anti-PD-1 治療後沒有被重新編程，持續抑制腫瘤免疫反應。（DOI: 10.1136/jitc-2024-009435）

MAP4K2 → DDX39B → Foxp3⁺ Treg 這條路徑，走到黑色素瘤的腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）裡，邏輯是一樣的。MAP4K2 抑制劑如果能讓黑色素瘤裡的 Treg 失靈，anti-PD-1 在皮膚癌的戰場上，就可能跨過那個讓55%病人失望的天花板。

這是皮膚科醫師有理由追這個標靶的第一個原因。

第二個入口：乾癬（Psoriasis）與 Treg/Th17 的對立

但問題來了。

MAP4K2 是製造 Treg 的工廠，抑制它讓 Treg 減少，在腫瘤裡是好事。在發炎性皮膚病裡呢？

乾癬的核心免疫失衡，是 Th17 過盛、Treg 不足。這兩群細胞是對立的：Treg 多，發炎收斂；Th17 多，發炎擴大。2020年的研究（DOI: 10.3390/cells9020511）在乾癬小鼠模型中明確顯示，讓 CD25⁺Foxp3⁺ Treg 比例回升，乾癬皮膚炎症狀明顯改善。

換句話說：同一條 MAP4K2 → Foxp3 → Treg 的路，在乾癬裡你不想壓它，你想養它。

這裡出現了一個皮膚科視角下很重要的安全性問題。如果 MAP4K2 抑制劑進入臨床試驗，乾癬病人接受這類藥物的腫瘤科治療時，皮膚發炎會不會加重？MAP4K2 抑制劑是否會觸發或惡化乾癬？目前沒有人給過答案，但皮膚科醫師應該比腫瘤科醫師更早把這個問題提出來。

第三個入口：irAE 的皮膚表現

免疫治療的皮膚毒性（immune-related adverse events，irAE），是皮膚科日常門診裡已經開始出現的題目。

anti-PD-1 治療後，皮膚是最常見的 irAE 發生部位，發生率約30–40%，包括：斑丘疹（maculopapular rash）、苔蘚樣反應（lichenoid reaction）、白斑樣色素脫失（vitiligo-like hypopigmentation）、甚至史帝文生-強生症候群（SJS）。

現在設想：MAP4K2 抑制劑 + anti-PD-1 的組合療法。這等於同時解除了 Treg 的兩道保護機制。MAP4K2 被抑制 → Treg 從 MAP4K2-DDX39B-Foxp3 這條上游通路減少；anti-PD-1 同時從另一個方向解除毒殺性T細胞的踩煞車。

國衛院原始論文的 EAE 自體免疫模型資料顯示，MAP4K2 剔除的小鼠在緩解期出現持續性發炎，說明 MAP4K2 正常狀態下確實在自體免疫監控中扮演抑制角色。這是一個清晰的警訊：雙重去煞車，皮膚 irAE 的強度可能超過 anti-PD-1 單藥。

皮膚科醫師在未來的臨床試驗設計中，應該主動進入這個安全性監測的位置，而不是等到毒性發生才被會診。

🧬 還有一個沒人問過的問題

MAP4K2 直接磷酸化的受質是 DDX39B，一種 DEAD-box RNA 解旋酶。它在皮膚細胞的角色，目前在 PubMed 裡幾乎是空白地帶。

DDX39B 負責 RNA 剪接。皮膚是紫外線輻射最大的器官，UV 會造成大量 RNA 損傷與剪接壓力。DDX39B 在角質細胞的紫外線反應中有沒有功能？在皮膚衰老的過程中，MAP4K2-DDX39B 的軸線會不會影響皮膚局部的免疫調控？

這個問題，現在還沒有答案。但它是一個值得皮膚科基礎研究者問的問題。

這篇論文用了13年，解答的是胰臟癌的問題。但它找到的那條路徑——MAP4K2 如何決定免疫系統要踩煞車還是放行——在黑色素瘤、乾癬、免疫治療毒性監控這三個地方，皮膚科都站在裡面。

只是燈還沒開。

參考文獻（均取自 PubMed）：

Chuang HC et al. MAP4K2 suppresses antitumor immunity in a pancreatic cancer model by promoting Treg differentiation. J Clin Invest. 2026;136(6). DOI: 10.1172/JCI196379

Attias M et al. Anti-PD-1 amplifies costimulation in melanoma-infiltrating T1-like Foxp3+ regulatory T cells to alleviate local immunosuppression. J Immunother Cancer. 2025;13(1). DOI: 10.1136/jitc-2024-009435

Dixon ML et al. Remodeling of the tumor microenvironment via disrupting Blimp1+ effector Treg activity augments response to anti-PD-1 blockade. Mol Cancer. 2021;20(1):150. DOI: 10.1186/s12943-021-01450-3

Liu F et al. (R)-Salbutamol improves imiquimod-induced psoriasis-like skin dermatitis by regulating the Th17/Tregs balance and glycerophospholipid metabolism. Cells. 2020;9(2):511. DOI: 10.3390/cells9020511

⚠️ 本文作者張宏嘉醫師服務於高雄 P.SKIN Clinic，與上述研究無任何利益衝突。本文純為學術科普目的撰寫，不構成個別醫療建議。