一樣是硬皮症，為什麼每個人的皮膚不一樣？

硬皮症的皮膚分數一樣，底下的細胞也一樣嗎？單細胞與空間體學看到纖維母細胞分好幾種狀態、纖維化一塊一塊出現；但研究多不到 20 位病人，看診仍以 mRSS 為核心。

張宏嘉 Benjamin Chang 皮膚科專科醫師 · VSKIN 院長 · PSKIN 主治醫師

發表於 2026年10月10日 論文導讀

醫師用拇指和食指，在全身 17 個固定的位置把皮膚捏起來，看它有多厚、捏不捏得起。每一處給 0 到 3 分，加起來最高 51 分。這叫改良式 Rodnan 皮膚分數（modified Rodnan skin score, mRSS），是全身性硬化症（systemic sclerosis, SSc）評估皮膚最常用的方法。台灣多半叫這個病硬皮症。

兩位病人可以拿到一樣的分數。

2026 年《英國皮膚科醫學期刊》（British Journal of Dermatology）刊出一篇回顧，整理 2021 到 2025 年用單細胞定序與空間體學看硬皮症皮膚的研究，問的就是這件事：分數一樣的兩個人，皮膚底下的細胞是不是同一回事？作者自己的答案是，這個連結「合理，但尚未證實」。

硬皮症的皮膚分數，量到的是什麼？

全身性硬化症是一種自體免疫的結締組織疾病。皮膚與內臟會纖維化，血管會出問題，免疫系統失調。論文特別說明，「硬皮症」（scleroderma）嚴格講指的是一大類纖維化疾病，也包括只長在局部皮膚的局限性硬皮症（硬斑病，morphoea）。這篇說的硬皮症，指的都是全身性的那一種。

臨床上依皮膚硬化的範圍分成局限皮膚型（limited cutaneous）與瀰漫皮膚型（diffuse cutaneous），再配合抽血驗自體抗體。分了型之後，病情怎麼走、哪些器官被侵犯、對治療的反應，病人之間還是差很多。

mRSS 是硬皮症臨床試驗裡最主要的皮膚指標。它不用切片，門診做得到，分數跟切片量到的皮膚厚度相關，也有標準化訓練與信度研究撐著。論文寫得很直接：分子分析不應該被定位成 mRSS 的替代品。

它的短處，論文也寫了。分數會隨打分的醫師而不同。一個人身上各處輕重不一的病，被壓成一個數字。分數下降的時候，它分不出是水腫退了、發炎小了，還是纖維真的在重塑。論文的說法是：mRSS 沒有過時，只是在生物學上不完整。

皮膚分數也不只是皮膚的事。歐洲 1,021 位瀰漫型病人的資料裡，皮膚一年內明顯變硬的人，之後肺功能明顯下降的比例比較高。那組數字怎麼讀、不能怎麼讀，我寫在〈硬皮症的肺纖維化是皮膚害的嗎？講者的論文說不是〉。分數要繼續打，這篇要問的是分數底下還有什麼。

把整塊皮膚打成果汁的年代

單細胞技術出現之前，研究者拿整塊皮膚切片去量基因表現，叫整體組織轉錄體（bulk transcriptomics）。

這有點像把一盤水果丟進果汁機。喝得出有香蕉、有芒果，說不出哪個味道是哪一塊水果貢獻的。

即使是這樣的果汁，也已經喝出差別。硬皮症的皮膚被分出幾個內在分子亞群：纖維增生型（fibroproliferative）、發炎型（inflammatory）、局限型（limited）、類正常型（normal-like）。論文引用的 Hinchcliff 等人 2013 年研究發現，治療前皮膚屬於發炎型基因表現的人，在使用一種免疫調節藥物期間，mRSS 改善得比較多；纖維增生型與類正常型的獲益較少。這些亞群在同一個人連續幾次切片裡相對穩定。

回顧裡沒有給這項研究的任何數字：沒有人數，沒有改善幾分，也沒有各亞型的人數。作者把它當作「概念驗證」，還沒有確立可以依分子來選藥。

果汁喝得出差別，卻回答不了下一個問題：是哪些細胞做出了這個味道？免疫細胞、血管、纖維母細胞在組織裡又是怎麼互相影響的？

一顆一顆讀：同樣叫纖維母細胞，分成好幾種狀態

硬皮症侵犯的器官裡，皮膚最好取樣。一個 3 到 4 公釐的環鑽切片，大約一顆綠豆大，傷口很小，隔一段時間還能再取一次。肺、心、腎做不到。

單細胞 RNA 定序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）先把這一小塊皮膚拆成一顆一顆的細胞，再逐顆讀出每顆細胞此刻正在用哪些基因。

在硬皮症的皮膚裡，它帶來的一大改變在纖維母細胞（fibroblast）。這是真皮裡負責製造膠原蛋白與細胞外基質（extracellular matrix, ECM）的細胞，皮膚變硬，最後堆出來的就是它的產品。

Tabib 等人 2021 年的研究顯示，硬皮症的真皮纖維母細胞分成幾個各自獨立的亞群，並提出一條逐步轉變的路。論文的圖 1 把它畫成四站：

最後一站的肌纖維母細胞會收縮，圖上把「讓組織變硬」記在它名下。過去談皮膚纖維化，焦點多半放在它身上。

Tabib 的資料提示另一件事：過渡型的細胞先把 PRSS23、THBS1 這些基因打開，之後才取得收縮的能力。如果這條路成立，上游還在轉變的那幾站，在生物學上可能比終點站提供更多資訊。

論文自己也把話收回一半。跨研究來看，SFRP2hi 前驅細胞、ADAM12+ 活化細胞與 ACTA2+ 肌纖維母細胞相對可以重現；再往下細分，各研究、各分析流程的分法就不一致，到現在還沒有一套大家公認的纖維母細胞分類。同一篇論文的圖 2 畫同一條路時只畫了三站，少了 ADAM12+。圖 1 的圖說也寫明，這張圖不是一份驗證過的細胞譜系圖。

纖維母細胞不是同一種工人，站上〈妊娠紋，其實不是撐出來的〉寫過另一個病的版本：妊娠紋皮膚裡，負責發警報的那幾隊變多，負責修補的那幾隊變少。那篇提到的 2021 年 Deng 等人研究，在這篇回顧的表 1 裡也有，被歸為「纖維化皮膚的纖維母細胞本來就分好幾種」的跨疾病證據。兩個病擺在一起看，問的是同一個問題：增加的是哪一隊。

免疫細胞也在場，和纖維母細胞互相傳訊息

論文說，纖維化的重塑不只靠纖維母細胞自己的程式，也靠它周圍的細胞。單細胞研究看到的，是一整群鄰居。

Gaydosik 等人 2021 年發現，硬皮症皮膚裡的 T 細胞反應，包括細胞毒性 CD4+ T 細胞與 Th17 細胞，跟周邊血液裡量到的不一樣。皮膚有它自己的免疫狀態。

論文說，皮膚裡最強的訊號來自骨髓系（myeloid）細胞。Xue 等人 2022 年報告，CD16+ 巨噬細胞（macrophage）、ficolin 1+ 單核球衍生樹突細胞（FCN1+ monocyte-derived dendritic cells, moDCs）與漿細胞樣樹突細胞（plasmacytoid dendritic cells, pDCs）都變多，而骨髓系細胞擴增的程度，跟皮膚疾病的嚴重度相關。同一個團隊也看到，在嚴重的病灶裡，B 細胞與漿細胞樣樹突細胞聚在一起。論文寫這「提出一種可能」，並且說現有證據還不足以定義一個由 B 細胞驅動的皮膚亞群。

血管也參與。表現非典型趨化激素受體 1 的內皮細胞（ACKR1+ endothelial cells）負責把白血球召進組織，並與促纖維化的纖維母細胞協同作用。

細胞之間在說什麼，研究者用細胞溝通分析去推。一再出現的是幾條軸線：轉化生長因子 TGF-β、CXCL9/CXCL10/CXCL11–CXCR3、介白素 IL-6、IFN-γ，以及第一型干擾素。其中 TGF-β 是纖維母細胞活化與基質重塑的核心。

這種分析的做法，是看到一顆細胞在做某個訊號分子的基因，另一顆在做接收它的受體，就推測它們在講話。像看到兩個人手上拿著同一個頻道的對講機。沒有人真的聽到內容。論文寫得很清楚：這些路徑一再被偵測到有它的意義，但不能證明它們在活體裡真的居主導地位。

把皮膚拆散，就不知道誰原本坐在誰旁邊

單細胞定序有一個很痛的代價：要一顆一顆讀，得先把組織拆散。

像把一張畢業大合照剪成一張一張大頭照。每個人都認得出來，誰原本站在誰旁邊，就沒了。

論文列了這個代價的幾個層面。組織解離會破壞解剖上的鄰居關係。酵素消化可能讓比較脆弱的細胞流失，還會讓細胞在處理過程中打開壓力反應的基因，混進結果裡。已發表的硬皮症皮膚單細胞研究規模都小，而且多數只在一個時間點取樣。單靠單細胞定序，看不出一個致病的細胞狀態是不是聚在某個位置、旁邊是不是某種免疫細胞或血管，也看不出它是不是正嵌在一個活躍的纖維化環境裡。

空間轉錄體學（spatial transcriptomics）補的就是這一塊：組織不拆，留在玻片上，一邊讀基因表現，一邊記下每個訊號來自切片的哪個座標。代價是細胞解析度通常比較低。兩邊各有所缺，所以研究者把兩者拼起來用：先用單細胞資料定義出有哪些細胞，再用 cell2location 這類解卷積（deconvolution）方法，把它們投射回空間地圖上。STEREO-seq、MERFISH、Slide-seq 這些解析度更高的平台，可能讓定位更精細。

空間轉錄體是怎麼發明的，〈一百五十年後，顯微鏡終於學會問「為什麼」〉從 H&E 染色一路寫到 2016 年斯德哥爾摩那片印滿位置條碼的玻片。那篇社論跟這篇回顧刊在同一卷 BJD（第 195 卷）。那邊示範的是一顆良性瘤，這邊是同一套工具用在硬皮症。

纖維化小生境：皮膚裡一塊一塊的工地

論文引用的研究裡，最完整的空間研究之一是 Li 等人 2025 年的研究。他們用 Visium 空間轉錄體學分析瀰漫型病人的皮膚切片，再用 STEREO-seq 與空間蛋白質體學驗證，並與公開的單細胞資料整合。他們找到一個擴大的「纖維母細胞—巨噬細胞纖維化小生境」（fibroblast–macrophage fibrotic niche），而這一區的範圍，跟臨床嚴重度相關。

這是相關。是小生境讓病變變重，還是病重了小生境才擴大，這種研究分不出來。這項研究只收瀰漫型；回顧的表 1 寫了 4 個健康對照樣本，病人或切片有幾個，沒有寫。

其他幾項空間研究，方法各不相同，彼此不能互換。空間蛋白質體學在硬皮症皮膚裡描繪出血管小生境；成像質譜流式細胞術（imaging mass cytometry）描繪纖維母細胞亞群相對於免疫細胞與血管的位置；一項幼年型硬皮症的先導研究看到分子區域與組織病理的分區一致；博來黴素誘發皮膚纖維化的小鼠，也看得到與纖維母細胞相關的空間小生境。論文說它們共同的訊息「範圍窄，但重要」：硬皮症光譜的皮膚，纖維化是有空間型態的，並不只是膠原蛋白瀰漫地堆積。

論文的圖 3 把它畫成三層。最上面一條是表皮。底下的乳頭真皮層，一條 ACKR1+ 內皮血管橫過去，血管旁散著免疫細胞，標著「免疫—血管交界」（immune–vascular interface）。再往下的網狀真皮層，膠原纖維之間夾著纖維母細胞與肌纖維母細胞，標著「富含纖維母細胞的纖維化區域」。圖說寫明，這張圖不代表單一資料集，也不是確切的解剖比例。

兩座城市的人口一樣多。一座城的人平均住在每一條街上；另一座，人擠在城東幾個工業區。只看人口總數，分不出這兩座城。mRSS 的總分有一點像人口總數。

論文把小生境當作一個新的病理單位：纖維化發生在有組織的小環境裡，纖維母細胞、巨噬細胞與內皮細胞在裡面協調地交互作用。作者的評語是，這個框架仍未證實，但比「整體纖維化有多少」更容易拿去檢驗。

同分不同底：一個可能偏發炎，一個可能偏基質

作者推論，mRSS 相當的病人，驅動皮膚病變的「纖維母細胞—巨噬細胞交互作用模組」可能差很多；不同病人身上的小生境，發炎程式與纖維化程式的比重可能不一樣。這兩句在原文沒有附任何引用，是整篇論文往前跨得最大的一步，也是那支動畫的題目。

如果這是真的，會影響臨床試驗怎麼讀。一個試驗如果有一部分人反應很好、另一部分人幾乎沒反應，平均起來可能像一顆效果普通的藥。作者的說法是，試驗的平均效果，可能掩蓋了某些以生物學定義的亞群裡的益處。

論文順著這個推論往下寫：以發炎為主的皮膚，可能比較適合免疫調節的策略（論文舉的包括 IL-6 受體抗體與 JAK 路徑抑制）；以基質為主、纖維母細胞持續活化的皮膚，可能跟抗纖維化或針對纖維母細胞的方法比較有關。緊接著的一句是：這些可能性仍屬假說，把分子亞群連到不同治療結果的前瞻性證據仍然有限。

皮膚還沒變硬之前，就有變化了嗎？

論文另外談了一個還開著的問題。分子層級的異常，可能在皮膚明顯增厚之前就開始。這跟「硬皮症極早期診斷」（Very Early Diagnosis of SSc, VEDOSS）的框架有關，它要找的是還在纖維化前期的病人。

目前的證據是提示，還不是定論。整體組織研究在外觀還沒被侵犯的皮膚裡就量到異常；早期瀰漫型的皮膚帶有明顯的先天與後天免疫特徵。可是來自極早期皮膚的單細胞證據，大致上仍然缺乏。纖維母細胞轉變、免疫細胞浸潤、細胞之間的交互作用，哪個先、哪個後，是起因還是結果，都還不知道。要回答，得在 VEDOSS 階段的病人身上做前瞻性研究，最好同時配對臨床評估、皮膚切片與抽血。

它不能證明的事

這是一篇回顧，沒有新的資料。作者整理的是別人的研究，再提出一個框架。

• 已發表的硬皮症皮膚單細胞資料集，一般不到 20 位病人；空間研究通常更少。
• 多數研究在同一個人身上只取樣一次，看不到病怎麼隨時間變。
• 論文寫成「已經觀察到」的幾件事：纖維母細胞分成不同亞群、骨髓系細胞擴增與皮膚嚴重度相關、小生境範圍與臨床嚴重度相關、發炎型基因表現與藥物治療期間 mRSS 改善較多相關。每一件都是相關，沒有一件是因果。
• 三張圖都是概念示意。三段圖說都寫明不代表單一資料集，也不是驗證過的細胞譜系、臨床分層模型或解剖比例。
• 表 1 列了 14 項研究，直接拿全身性硬化症皮膚做的是 8 項。其餘是混合的纖維化皮膚病、硬斑病、幼年型硬皮症的先導研究、小鼠，以及周邊血液。
• 皮膚的分子訊號，可能隨取樣部位、疾病階段與正在用的藥而不同。
• 不同空間平台之間，解析度、靈敏度與涵蓋範圍差很大。
• 從小型或標註不完整的世代做出來的機器學習模型，論文自己說不太可能變成能在臨床上檢驗的分層工具。

論文的引用也有對不上的地方。從它自己列的參考文獻標題看，有幾句話附的文獻跟內容不符；那幾句，這篇導讀都沒有拿來當依據。

看診仍以 mRSS 為核心

論文的最後一段，把兩件事放在一起。

單細胞與空間體學，已經讓研究者對硬皮症皮膚纖維化的理解更細。在作者的描述裡，纖維化在每個人身上長得不一樣，在皮膚裡也有自己的分區，由纖維母細胞的狀態、免疫細胞與基質細胞的對話、以及有組織的纖維化小環境一起塑造。皮膚因此是做分層研究的實用平台。

但它對臨床的立即意涵仍然有限。mRSS 仍居核心，治療也還沒有依皮膚分子亞型來引導。

論文設想的下一代皮膚評估，是把臨床分數和其他測量合在一起：高頻超音波與彈性成像（elastography）量皮膚的厚度與硬度，皮膚的基因表現特徵捕捉單看厚度看不出的發炎或纖維化活性，數位皮膚表型分析與光學同調斷層掃描（OCT）讓非侵入性的評估更一致。這些在硬皮症都還不夠成熟，也還沒有一個整合起來、經過驗證的複合皮膚指標。作者自己提醒：沒有標準化的做法和長期驗證，多加幾項測量，可能只是讓事情更複雜，試驗並沒有因此更好讀。

接下來要做的，論文列的是多中心的皮膚圖譜、跟治療連在一起的長期連續切片研究，以及真正去檢驗「依皮膚分子分層能不能改善治療」的前瞻性試驗。

回到開頭那兩位病人。同一個分數牌，兩條看起來一樣的前臂。

如果把鏡頭穿進皮膚，一個人底下可能擠滿免疫細胞，另一個人底下可能是一層層的膠原與會收縮的肌纖維母細胞。一樣是硬皮症，每個人的皮膚不一樣，可能是因為皮膚底下，細胞排成的地圖不一樣。

這句話裡的「可能」，到今天還拿不掉。

參考文獻

1. Yang L 等，Molecular heterogeneity in systemic sclerosis skin: insights from single-cell and spatial omics, and implications for disease stratification and cutaneous assessment，Br J Dermatol 2026;195:570–582 doi:10.1093/bjd/ljag258

文中提到的 Tabib 2021、Gaydosik 2021、Xue 2022、Hinchcliff 2013、Li 2025 等研究，都是這篇回顧所引用的文獻，本文依回顧的描述轉述，沒有另外查核原始論文。