硬皮症的肺纖維化是皮膚害的嗎？講者的論文說不是

硬皮症的皮膚會帶動肺纖維化嗎？淺野善英團隊的小鼠把肺病追到胸腺；病人資料裡，皮膚一年內惡化者肺功能明顯下降的比例 53.6%，未惡化者 34.4%，是警訊，因果未證實。

張宏嘉 Benjamin Chang 皮膚科專科醫師 · VSKIN 院長 · PSKIN 主治醫師

發表於 2026年10月9日 · 更新於 2026年10月10日 論文導讀

示意圖：皮膚、食道、肺三個組織剖面，以一條線串起，各自出現血管病變、免疫細胞與纖維化；左側為標題文字
本篇分成 12 段
  1. 硬皮症是什麼？為什麼皮膚科醫師要管到肺？
  2. 皮膚一年內變硬的人，肺比較容易變差
  3. 淺野善英是誰？
  4. 一個被關小聲的開關：Fli1
  5. 2017 年：只從上皮拿掉 Fli1
  6. 三個交換細胞的實驗，把肺從皮膚身上拆開
  7. 他自己的綜論：每個器官走同一條路，各自再多一道
  8. 首爾那場演講：皮膚裡的樹突細胞教出調節性 T 細胞
  9. 介紹裡的每一句，對到哪一篇
  10. 藥物試驗裡，皮膚和肺各走各的
  11. 這些研究還回答不了的事
  12. 參考文獻

「皮膚不只是全身性硬化症中單純被波及的器官，反而可能是操控全身免疫失衡、加劇肺部與食道纖維化的幕後推手。」

這是 TSID 2026 年會（台灣研究皮膚科醫學會）替日本東北大學皮膚科淺野善英教授（Yoshihide Asano）寫的講者介紹。我聽過他演講。

這篇把介紹裡的這句話，拿去對他自己發表過的論文。前半句有證據。後半句，他自己的實驗給了另一個答案。

一句話理解

在小鼠身上，皮膚與食道的上皮細胞自己出錯，就足以啟動那兩個地方的纖維化。皮膚確實不只是被波及。

肺走的是另一條路。淺野團隊 2017 年的實驗把小鼠的肺病追到胸腺；他 2020 年的綜論，把病人的肺病歸給各器官共用的病理鏈，再加上胃酸逆流被少量吸進肺裡。皮膚、食道、胸腺比較像犯了同一個錯，目前看不到皮膚遙控肺的證據。

對病人有用的是另一件事：歐洲 1,021 位瀰漫型病人裡，皮膚一年內明顯變硬的人，之後肺功能明顯下降的比例是 53.6%，其他人是 34.4%。皮膚變差，是該去查肺的訊號。

硬皮症是什麼？為什麼皮膚科醫師要管到肺？

全身性硬化症（systemic sclerosis），台灣常叫它硬皮症。皮膚變厚、變硬、繃緊，最常從手指和手開始。依皮膚硬化的範圍，分成瀰漫型與侷限型。

門診評估皮膚有多硬，用的方法很原始：醫師用手指在身上幾個固定的位置把皮膚捏起來，看捏不捏得起、有多厚，一處一處給分，加總最高 51 分，叫改良式 Rodnan 皮膚分數（mRSS）。下面幾篇研究說的「皮膚分數」，就是這樣一處一處捏出來的。分數一樣的兩個人，皮膚底下的細胞不一定一樣；單細胞與空間體學在那一層看到什麼、還不能說什麼，見〈一樣是硬皮症，為什麼每個人的皮膚不一樣？〉。

名字裡有「全身」兩個字，因為它不停在皮膚。歐洲硬化症研究組織（EUSTAR）2007 年整理 3,656 位病人：食道被侵犯的，瀰漫型 68.2%、侷限型 66.8%；肺纖維化，瀰漫型 53.4%、侷限型 34.7%。淺野教授 2020 年的綜論寫，肺的侵犯（間質性肺病與肺高壓）是這個病相關死亡的首要原因。

台灣的數字比較舊。2002 到 2007 年的健保重大傷病資料裡，新診斷 1,479 人，每年每百萬人約 10.9 人（女性 17.4、男性 4.7）；5 年存活率 83.2%，全死因的標準化死亡比是 3.24，也就是 2002 年全國一般人口的 3.24 倍。

器官侵犯與台灣流行病學的完整數字

EUSTAR 2007（Walker 等）：2006 年 4 月時登錄 3,656 人（瀰漫型 1,349、侷限型 2,101），102 個中心、30 國，87% 是女性。

器官侵犯瀰漫型侷限型p
食道68.2%66.8%0.38
肺纖維化53.4%34.7%<0.001
肺功能限制型缺損49.3%26.7%<0.001
肺動脈高壓（無肺纖維化）5.9%9.2%<0.001
肺動脈高壓（合併肺纖維化）15.8%11.0%<0.001

依抗體分：肺纖維化在抗 Scl-70 抗體陽性者 60.2%、抗著絲點抗體陽性者 21.3%；肺功能限制型缺損 50.3% 對 17.4%。食道侵犯在兩種抗體之間差不多（68.0% 對 70.7%）。作者的結論是，用抗體分類預測某些併發症，比用皮膚範圍分型還準。「肺纖維化」的判定標準寫在 EUSTAR 的資料集說明裡，不在論文本文。

有些藥廠新聞稿寫間質性肺病出現在「約 80%」的病人。那跟上面的 53.4%、34.7% 定義不同，不能混在一起比。淺野 2020 綜論引用的數字是：高解析電腦斷層可在 50%–60% 的病人看到間質性肺病。

EUSTAR 2012（Meier 等）：7,655 人（瀰漫型 2,838、侷限型 4,481），174 個中心。最常見的表現是雷諾氏現象 96.3%、抗核抗體 93.4%、典型的甲摺微血管變化 90.9%；皮膚硬化最常出現在手指和手。

台灣（Kuo 等 2011）：健保重大傷病登錄，1,479 人（男 325、女 1,154）。年發生率每百萬人 10.9（男 4.7、女 17.4）；2002–2007 年平均盛行率每百萬人 56.3。1、2、5 年存活率 94.9%、92.0%、83.2%。全死因標準化死亡比 3.24（95% CI 2.82–3.71），比較基準是 2002 年全國人口。依死因：腎臟病 4.67（2.66–7.64）、肺部疾病 3.20（1.89–5.09）、腸胃疾病 2.50（1.27–4.46）、心血管 2.23（1.52–3.16）、腫瘤 1.50（1.03–2.11）。資料年份是 2002–2007，已經舊了。

皮膚一年內變硬的人，肺比較容易變差

整件事裡，人類資料最站得住的是這一段。

EUSTAR 2019 年（Wu 等）分析 1,021 位瀰漫型病人，看第一年的皮膚分數怎麼走。皮膚分數在 12 個月（前後 3 個月）內增加超過 5 分、而且至少多了 25% 的，算「皮膚惡化」，有 78 人，占 7.6%。中位追蹤 3.4 年。

皮膚一年內惡化（78 人）沒有惡化（943 人）
用力肺活量（FVC）下降 10% 以上53.6%34.4%
全死因死亡15.4%7.3%

用多變項模型校正之後，皮膚一年內惡化跟肺功能下降（HR 1.79，95% CI 1.20–2.65）、跟死亡（HR 2.58，95% CI 1.31–5.09）的關聯仍然在。基準皮膚分數不高（51 分裡 22 分以下）或病程短（15 個月以內）的病人，分開算也一樣。

作者給皮膚分數的定位是「替代指標」（surrogate marker）：拿來分辨誰的風險比較高，拿來挑選臨床試驗的收案對象。論文沒有說皮膚造成肺變差。兩件事一起變差，可能是皮膚帶動肺，也可能是同一個上游的病同時打在兩個地方；這種世代研究分不出來。

淺野教授 2024 年在日本皮膚科學會總會受邀演講，題目直譯是「在強皮症診療中站在哨兵位置的皮膚科醫師，應該扮演的角色」。我在〈為什麼自體免疫疾病，總是找上女人〉寫過，硬皮病、皮肌炎、狼瘡的第一個症狀常常出現在皮膚上，皮膚科醫師往往是最早看到病人的專科醫師。EUSTAR 這組數字替那句話往後延伸了一段：診斷之後，皮膚還要一直量下去，它是病人自己看得見、醫師用手摸得到的那一塊。

皮膚分數跟存活：兩篇較早的研究，與 EUSTAR 2019 的收案條件

EUSTAR 2019 收案條件：瀰漫型、基準皮膚分數 7 分以上、12（±3）個月時有有效的皮膚分數、至少一次年度追蹤。觀察的結果包括肺、心血管、腎臟的進展與全死因死亡；摘要報告了肺功能與死亡兩項。作者單位包括 Bayer 的臨床開發與數據分析部門。

Steen 與 Medsger 2001（匹茲堡資料庫）：早期瀰漫型（病程未滿 3 年）278 人，必須在 2 年後回來再評一次皮膚，也就是必須活滿 2 年才收。2 年內皮膚改善的占 63%，沒有改善的占 36%；改善組平均改善了高峰分數的 50%。5 年與 10 年存活率，改善組 90%、80%，沒有改善組 77%、60%（P < 0.0001）。頭 2 年嚴重器官侵犯在兩組沒有顯著差別，解釋不了後來的存活差距。限制：觀察性研究；死在頭 2 年的人不在分析裡（存活者偏差）；相關不等於因果。

Domsic 等 2011（匹茲堡）：瀰漫型 826 人，皮膚增厚速度快的人，2 年內死亡（OR 1.72，95% CI 1.13–2.62，p = 0.01）與腎危象（OR 2.05，95% CI 1.10–3.85，p = 0.02）都比較多。摘要沒有報告肺。

淺野善英是誰？

1998 年東京大學醫學部畢業，2004 年取得醫學博士。2006 年 1 月起到美國南卡羅萊納醫科大學風濕免疫學教室當研究員。回東大後，2010 年任皮膚科講師，2015 年任准教授，2018 年兼任東大醫院強皮症中心的中心長。2022 年 2 月 1 日轉任東北大學皮膚科教授，是那個教室的第 8 代教授。

他的研究一直繞著硬化症走：一個叫 Fli1 的轉錄因子、動物模型、血液裡的生物標記，近幾年加上皮膚免疫與皮膚上的細菌。2023 年 12 月，他在台灣皮膚科醫學會第 49 屆年會講過兩場，一場講各器官共用的病理鏈，一場講 Fli1 缺乏的小鼠。

2026 年 9 月 19 日，他在首爾延世大學醫學院的研討會受邀演講，題目是〈From Skin Immunity to Systemic Immune Homeostasis: FLI1-Dependent Control of Peripheral Treg Induction in Systemic Sclerosis〉，從皮膚免疫講到全身的免疫平衡。TSID 那段介紹的方向，跟這一場最接近。

下面引用的論文，2022 年以前的，都是他在東京大學時期、或更早在美國時期的研究，不是東北大學團隊的。

一個被關小聲的開關：Fli1

Fli1 是一種轉錄因子，也就是決定細胞要打開哪些基因的開關蛋白。在皮膚的纖維母細胞裡，它負責壓住第一型膠原蛋白的基因。

病人的病灶皮膚裡，Fli1 被表觀遺傳的方式調低了：基因本身沒有壞，是被關小聲。淺野教授 2015 年的綜論認為，這可能是環境因素留在病人身上的痕跡，所以稱 Fli1 為硬化症的「潛在易感因子」。

2010 年，他還在美國 Trojanowska 的實驗室，發表了把 Fli1 只從血管內皮細胞拿掉的小鼠：真皮裡的微血管網路亂掉，血管變得會漏，跟病人皮膚裡的微血管長得很像。這條研究線的血管那一支，從這裡開始。

2014 年，東大的 Noda 等人往前走一步。單獨讓 Fli1 少一半的小鼠，皮膚不會明顯變硬。病人皮膚裡另一個轉錄因子 KLF5 也被調低，於是他們讓小鼠兩個都少一半。

這隻小鼠的皮膚、肺、纖維母細胞裡，KLF5 和 Fli1 都只剩大約一半。3 個月大時，真皮比正常小鼠厚 45%。肺從 2 個月大開始肺泡壁變厚，8 個月大時，切片看起來像人類硬化症最常見的肺病理型態，非特異性間質性肺炎（NSIP），肺小動脈的管壁也變厚了。B 細胞被活化，受刺激後做出的 IL-6 是正常小鼠的 3 倍，血裡出現抗核抗體。

作者寫，這隻小鼠的病程跟病人很像：自體免疫和血管病變先出現，然後皮膚纖維化，接著肺纖維化一路進展。

這個順序很容易被讀成「先皮膚、後肺，所以皮膚帶動肺」。可是這隻小鼠是全身每一個細胞都少一半，皮膚和肺從出生就一起缺。誰先發病，回答不了誰推動誰。

Fli1 這條線的其他細節

Noda 2014：KLF5 與 Fli1 同時少一半，會加乘地提高結締組織生長因子（CTGF）。纖維母細胞裡，經典與非經典的 TGF-β 訊號都被活化。肺的第二型肺泡上皮細胞增生、而且 CTGF 陽性。8 個月大時肺小靜脈出現內膜纖維化與管腔狹窄，像肺靜脈阻塞症。B 細胞表面的 CD19 在肺增加 15%、在脾臟增加 14%；血清與肺的 IL-6 上升。抗核抗體陽性，但抗拓樸異構酶 I 抗體與總 IgG、IgM、IgA 沒有升高。

Taniguchi 等 2015（東大）：Fli1 少一半的小鼠，皮下打博來黴素後，皮膚纖維化比正常小鼠嚴重。纖維母細胞經由 αvβ3、αvβ5 整合素活化潛伏的 TGF-β；內皮細胞出現內皮—間質轉化；免疫偏向 Th2／Th17，胖細胞與巨噬細胞浸潤增加，巨噬細胞偏向 M2。這篇只看皮膚，而且是藥物誘發的模型。

Asano 2015 綜論：bosentan（一種內皮素受體拮抗劑，用在硬化症的血管病變）能增加 Fli1 蛋白的穩定度，讓 Fli1 回升。這是機轉上的觀察，不是皮膚或肺的療效數據。

Saigusa 等 2019（東大）：63 位病人、20 位健康人。病人表皮的 galectin-7 明顯下降；血中濃度跟皮膚分數呈負相關；有食道功能異常的病人更低。內皮素-1 會壓低角質細胞的 galectin-7，用 bosentan 的病人血中與表皮的 galectin-7 回升。作者的解讀是皮膚與食道的鱗狀上皮各自出問題，是相關性資料。

Takahashi 等 2025（東北大學）：血清 S100A11 在瀰漫型病人升高，跟皮膚分數及間質性肺病的指標相關。摘要沒有寫樣本數。相關性資料，說明不了方向。

Kuzumi 等 2021（東大，淺野為共同作者）：病人皮膚纖維母細胞的 IL-31 與受體過度表現；小鼠阻斷 IL-31 受體 A 之後，纖維化與 Th2 偏移減輕。皮膚局部的證據。

Aden 等 2010（倫敦，非淺野團隊）：病人表皮在受侵犯與外觀正常的皮膚都處於活化狀態，傷口癒合用的角蛋白 6 與 16 被打開；在三維共培養裡，病人的表皮細胞經由 IL-1α 活化正常的纖維母細胞，用 IL-1 受體拮抗劑可以擋掉。獨立團隊支持「表皮帶動真皮」這一段，仍然是皮膚內部。

2017 年：只從上皮拿掉 Fli1

整個「皮膚是驅動者」的說法，最常被拿來引用的是這一篇，最容易被講過頭的也是這一篇。Takahashi 等人，2017 年刊在《Journal of Experimental Medicine》，淺野教授是第二作者，主要的作者單位是東京大學皮膚科。

他們用一個叫 K14 的角蛋白當開關：只有會製造 K14 的細胞，Fli1 才會被拿掉。K14 是表皮基底層角質細胞的標記，這種方法常被拿來做「只動皮膚」的小鼠。

但 K14 不只在皮膚。食道的鱗狀上皮有，胸腺髓質的上皮細胞也有。所以這隻小鼠同時在三個地方少了 Fli1：皮膚、食道、胸腺。把它寫成「皮膚缺 Fli1 的小鼠」，就少講了兩個地方。

小鼠出生的比例正常，長大也沒有明顯異常，只是比同一窩的兄弟小一號。3 個月大時，真皮變厚、膠原束排得更密；食道下段黏膜底下那一層變厚、膠原增加，食道上皮做出更多 IL-1β。肺從 1 個月大就有發炎細胞進到肺間質，3 個月大時，病得重的幾隻在支氣管旁長出 T 細胞與 B 細胞聚成的淋巴團塊。血裡出現抗核抗體，也有對抗肺組織的自體抗體。

跟人不一樣的地方：皮下脂肪沒有萎縮；心、肝、腎、胃、小腸、大腸都沒有明顯的纖維化或發炎。

胸腺萎縮了。胸腺是 T 細胞受訓的地方：髓質裡的上皮細胞把身體各處的蛋白質拿出來給 T 細胞看，會攻擊自己的 T 細胞在這裡被淘汰，調節性 T 細胞（Treg）也在這裡長出來。上皮細胞能把「自己人」展示出來，靠的是一個叫 Aire 的開關。這隻小鼠的胸腺裡，Fli1 和 Aire 一起變少，胸腺裡的 Treg 也變少。作者在細胞裡證實，Fli1 直接調控 Aire 的基因。

三個交換細胞的實驗，把肺從皮膚身上拆開

第一個：把這隻小鼠的 T 細胞，移到一種自己沒有成熟淋巴球的小鼠（Rag1 剔除鼠）身上。2 個月後，接受的小鼠肺間質出現以 T 細胞為主的發炎、膠原增加，到 6 個月更嚴重。發炎幾乎只在肺；少數幾隻在皮膚、肝、腎、食道有中等程度的發炎細胞浸潤，但皮膚和食道到了 6 個月，完全沒有纖維化。

第二個：讓上皮缺 Fli1 的小鼠，同時沒有成熟淋巴球。這種小鼠 3 個月大時，皮膚的真皮與食道黏膜底下那一層照樣變厚，膠原照樣增加，只是增加的倍數比有淋巴球時小很多。肺病完全沒有出現。

第三個實驗，是專門為「皮膚」這個假設設計的。作者寫得很明白：如果自體免疫是從皮膚來的，把正常、原本不會攻擊自己的淋巴球放進「上皮缺 Fli1、但沒有淋巴球」的小鼠，這些淋巴球在新的身體裡應該會被帶壞。他們從 3 個月大的正常小鼠取出 1,000 萬個脾臟細胞，移進 1 個月大的這種小鼠，3 個月後檢查。

十隻小鼠，十隻都沒有抗核抗體，也沒有肺病。

作者的結論原文是：皮膚與食道的組織纖維化 “is principally driven by their epithelia”，主要由它們自己的上皮驅動；導致間質性肺病的 T 細胞自體免疫 “depends on the thymic abnormality”，取決於胸腺的異常。

拿這篇的結果來看，「皮膚、食道、胸腺犯了同一個錯」比「皮膚在遙控」貼近得多。三塊上皮少了同一個開關，各自闖禍：皮膚和食道的上皮就地把纖維母細胞叫起來；胸腺的上皮放走了會攻擊肺的 T 細胞。淋巴球則讓皮膚與食道的纖維化變得更重，作者的說法是纖維化由上皮「起頭」，再由先天與後天免疫「推進」。

2017 年這篇的人體資料與作者自己寫的限制

病人皮膚的 Fli1 染色：健康人 8 位、侷限型（抗著絲點抗體陽性）8 位、瀰漫型（抗拓樸異構酶 I 抗體陽性）5 位。在培養的人類角質細胞把 Fli1 壓低，SNAI1 上升、E-cadherin 不變，跟病人角質細胞的變化一樣。小鼠的表皮則出現角蛋白 6、16、IL-1α、CTGF、SNAI1 上升，接近瀰漫型病人表皮的樣子。

Aire 染色：健康人 8 位、侷限型 4 位、瀰漫型 4 位。瀰漫型病人幾乎每一個角質細胞的 Aire 都變弱；侷限型從中度下降到沒有下降都有。AIRE 的 mRNA，在 33 位病人的病灶皮膚比 7 位健康人低，而且跟 FLI1 呈正相關。小鼠的皮膚裡則看不到 Aire 蛋白。

作者自己寫的限制：沒有檢驗病人食道或胸腺的 Fli1（取不到檢體），所以不能排除是另一組基因讓病人的上皮出問題；也沒有分析人類角質細胞裡 Aire 下降的意義。

作者在限制那一段留了一個伏筆：曾有研究在培養皿裡發現，人類角質細胞與纖維母細胞會表現 Aire，混合培養時能誘導 T 細胞發育與自我耐受；所以角質細胞的 Aire 下降，可能對人類皮膚的周邊免疫平衡有一些影響，有待研究。2026 年首爾那場演講的題目，可以看成這個伏筆的下一步。

他自己的綜論：每個器官走同一條路，各自再多一道

2020 年，淺野教授在《Journal of Clinical Medicine》寫了一篇綜論，單一作者，單位還是東京大學。題目就是他 2023 年在台灣年會講的那一場。

他把這個病拆成兩層。第一層是所有器官共用的病理鏈：

  1. 自體免疫的攻擊與不明的環境因素，先傷到血管
  2. 血管新生出錯，微血管消失、小動脈變窄
  3. 被活化的內皮細胞，讓血液裡的免疫細胞鑽進各器官的血管周圍
  4. 慢性發炎持續活化間質的纖維母細胞，多個器官出現回不去的纖維化

小動脈變窄這一步，直接造成肺動脈高壓、腎危象與手指潰瘍。

第二層是每個器官自己的修飾因子。皮膚是角質細胞與脂肪細胞；腸胃道是食道的鱗狀上皮與腸壁的神經；心臟與腎臟是小動脈痙攣。肺是胃食道逆流時，胃內容物被少量吸進肺裡。

肺那一句，他是這樣寫的：“ILD is caused by the common SSc-specific pathologic cascade, and can be modified by the microaspiration of gastric content due to GERD.” 間質性肺病來自共用的病理鏈，再被胃食道逆流造成的微量吸入修飾。

在他自己的綜論裡，把皮膚和肺接在一起的，是同一條病理鏈，再加上食道。病人說的火燒心、吞東西卡在胸口，在這張圖上是肺那一格的修飾因子之一。

這篇綜論引用的幾個數字（轉引自其他研究，作者沒有自己做）：腸胃症狀約 90% 的病人會有，食道最常受侵犯；高解析電腦斷層可以在 50%–60% 的病人看到間質性肺病；瀰漫型的肺病多半在發病 3 年內出現；肺病大多在發病 4 年內進展，之後變慢或停下來，即使沒有治療也一樣；用力肺活量掉到 50% 以下的嚴重肺病約占全體 15%；病理型態約三分之二是非特異性間質性肺炎（NSIP）。

我在〈當免疫按下剎車的那一刻：Treg 與皮膚的祕密對話〉寫硬皮症那一段時，用了一句「這病的本質不是炎症，而是纖維化」。放進這條病理鏈，那句話要補上前半段：纖維化是最後留下來、回不去的東西；在它之前，血管受傷、免疫細胞鑽進組織、慢性發炎已經先走過一輪，而讓纖維母細胞一直停不下來的，正是那段慢性發炎。同一篇裡寫 Treg 在硬皮症會轉成 Th2 樣細胞，倒是跟下面 Saigusa 2018 的小鼠結果同一個方向。

其他團隊的資料，怎麼放進這個架構

Taroni 等 2017（美國 Dartmouth 等，非淺野團隊）：把公開的基因表現資料拿來重新分析，涵蓋皮膚、肺、食道、周邊血四種組織。四種組織有一組共同的「免疫—纖維化軸」，指向促纖維化的巨噬細胞；但肺有自己一套跟脂質刺激與替代活化有關的巨噬細胞特徵。這支持「共用病理鏈＋器官各自修飾」的架構，沒有顯示誰驅動誰。

Yoshizaki 等 2011（淺野為共同作者）：用拓樸異構酶 I 加完全佐劑免疫小鼠，皮膚與肺同時纖維化，伴隨 IL-6、TGF-β1、IL-17 上升；把 IL-6 拿掉，皮膚與肺的纖維化都減輕。這個模型的方向是「全身免疫打到各器官」，跟「皮膚帶動全身」正好相反。

首爾那場演講：皮膚裡的樹突細胞教出調節性 T 細胞

首爾那場講題裡的「周邊 Treg 誘導」，在已發表的論文裡有一條清楚的來路。

樹突細胞是皮膚裡負責把看到的東西拿給 T 細胞看的細胞。2020 年東大的 Miura 等人發現，真皮裡有一群樹突細胞會製造 RALDH1，這種酵素把視黃醛氧化成視網酸，而視網酸能誘導出調節性 T 細胞（Treg）。在打了博來黴素、皮膚纖維化的小鼠身上，這群樹突細胞增加。把 CD103 這個分子拿掉的小鼠，這群樹突細胞更多、RALDH1 更高，皮膚裡的 Treg 增加，纖維化減輕。病人的病灶皮膚裡，會做 RALDH1 的樹突細胞變少，而且跟纖維化嚴重度「有負相關的趨勢」，沒有達到顯著。這篇得到日本研究皮膚科學會的 JDS Best Paper Award 2020。

2021 年的續篇把 Fli1 接上去。Fli1 少一半的小鼠打了博來黴素之後，這群樹突細胞的比例沒變，RALDH 的活性下降，真皮裡的 Treg 也變少；Th1、Th2、Th17 細胞的比例則沒有改變。病人受侵犯的皮膚裡，包括真皮樹突細胞在內的 CD11c 陽性細胞，Fli1 也變少。

樹突細胞教出 Treg 這件事，站上〈皮膚菌相在嬰兒期上三堂課，養菌保養品能補課嗎？〉的第三堂課畫過另一個版本：新生小鼠皮膚上的共生菌經過毛囊，由樹突細胞介紹給 Treg。淺野團隊看的是同一類對話，發生在纖維化的皮膚裡。

Treg 還會被帶偏。2018 年 Saigusa 等人發現，Fli1 少一半的皮膚纖維母細胞會大量分泌 IL-33，把 Treg 轉成會分泌 IL-4 的 Th2 樣細胞；用抗 IL-33 抗體可以擋掉。這篇的標題寫的是 skin-localized，侷限在皮膚：回到皮膚的 Treg 有變化，脾臟裡的 Treg 跟正常小鼠差不多。

到這裡為止，已發表的論文量的都是皮膚裡的 Treg。從「皮膚裡的 Treg」延伸到「全身的免疫平衡」、再到肺與食道那一段，到 2026 年 10 月還查不到已刊出的論文。演講裡如果有新資料，屬於會議發表，還沒有經過同儕審查。他的研究計畫名稱，倒是把方向寫得很清楚：2021 年到 2023 年有一個題目是「以皮膚免疫為標的的硬化症新治療策略」；2026 年 4 月起的新計畫，用新的硬化症小鼠模型研究疾病初期。

離「皮膚引發遠端器官的免疫病」最近的動物證據，出自東北大學，疾病卻是紅斑性狼瘡。Terui 等人 2022 年發現，表皮缺少某個發炎調節分子（IκBζ）的小鼠，皮膚上的金黃色葡萄球菌變多；把這種菌塗在牠們皮膚上，小鼠出現狼瘡相關的自體抗體與腎絲球腎炎，打抗 IL-23 或抗 IL-17A 抗體可以減輕。淺野教授是這篇的共同作者，2024 年也有演講專講共生菌與狼瘡。這條線不能直接搬到硬化症。

介紹裡的每一句，對到哪一篇

介紹原句目前的證據
皮膚不只是單純被波及的器官有證據。小鼠上皮缺 Fli1 就足以啟動皮膚纖維化（Takahashi 2017）；病人的表皮處於活化狀態，能活化真皮的纖維母細胞（Aden 2010，倫敦團隊）
可能是操控全身免疫失衡的幕後推手說得比資料前面。小鼠的全身自體免疫來自胸腺上皮的缺陷（十隻裡十隻沒有抗核抗體）；已發表的皮膚 Treg 變化是局部的，脾臟沒有差別（Saigusa 2018、Miura 2021）。「皮膚免疫到全身」是首爾演講的題目，已刊出的論文還查不到
加劇肺部纖維化跟講者自己的論文方向不同。小鼠的肺病要靠胸腺放走的 T 細胞；他的綜論把人的肺病歸給共用病理鏈加上胃酸微量吸入。人類資料（EUSTAR 2019）顯示皮膚惡化是肺功能惡化的預警
加劇食道纖維化部分成立，機轉是食道自己的鱗狀上皮缺同一個開關。比較準確的說法是「皮膚與食道的上皮犯了同一個錯」
透過免疫訊號重塑遠端器官的命運硬化症查不到已發表的證據。最接近的是同一個教室的狼瘡小鼠（皮膚細菌引發全身自體抗體與腎炎），疾病不同
為硬化症治療開啟全新思路推論。目前沒有以角質細胞或 Fli1 為標的、而且證明能改善肺或食道的人體試驗

這是一個研究方向，還不是結論。介紹文字是寫來邀人進場聽講的，口氣比論文往前站了一步；拿論文對照，就知道哪一步已經走到，哪一步還在路上。

藥物試驗裡，皮膚和肺各走各的

如果皮膚是肺病的主要推手，治好皮膚，肺應該跟著好；治好肺，皮膚也該有點動靜。兩個大型的隨機對照試驗，結果都沒有這樣走。

nintedanib（一種抗纖維化的酪胺酸激酶抑制劑）的 SENSCIS 試驗，576 位合併間質性肺病的病人。用力肺活量每年下降，用藥組 52.4 毫升，安慰劑組 93.3 毫升，差 41.0 毫升（95% CI 2.9–79.0，P = 0.04）；用多重插補處理缺漏資料的敏感度分析，P 值落在 0.06 到 0.10。皮膚分數跟安慰劑差 −0.21（95% CI −0.94 至 0.53，P = 0.58），等於沒有差別。最常見的副作用是腹瀉，用藥組 75.7%、安慰劑組 31.6%。

tocilizumab（IL-6 受體抗體）的 focuSSced 試驗，210 位病程 5 年以內的瀰漫型病人。主要指標是皮膚：48 週時皮膚分數，用藥組降 6.14 分，安慰劑組降 4.41 分，差 −1.73（95% CI −3.78 至 0.32，p = 0.10），沒有達標。次要指標的肺功能（預測值百分比）差 4.2（95% CI 2.0–6.4），名目 p = 0.0002，偏向用藥組。因為主要指標沒過，這個肺的結果只能當線索。感染兩組差不多，52% 對 50%。

這不能拿來否定任何一種假說：藥可能直接作用在肺上，繞過皮膚。但它提醒一件事：在病人身上，皮膚和肺對同一個藥，可以有不同的反應。

nintedanib 原本是抗癌藥，怎麼走到肺纖維化，我寫在〈為餓死腫瘤而生的藥，為什麼繞了十八年來到蟹足腫〉。在硬化症的肺裡，它的故事多了一個細節：肺功能掉得慢了，皮膚沒有動。

在台灣，健保自 2021 年 6 月 1 日起，有 nintedanib 用於全身性硬化症相關間質性肺病的給付條文，需要符合所有條件；條件細節請洽主治醫師。文中其他藥物，查不到它們在台灣有硬化症的適應症或給付，這篇不把它們寫成台灣可用的選項。用不用藥、用哪一種，由醫師個別判斷。

硬化症其他幾個大型試驗的數字
治療試驗主要結果（治療組 vs 對照組）代價與備註
nintedanibSENSCIS（Distler 2019），576 人FVC 每年下降 52.4 vs 93.3 毫升（差 41.0；95% CI 2.9–79.0；P = 0.04）腹瀉 75.7% vs 31.6%；皮膚分數無差；51.9% 是瀰漫型，48.4% 收案時已在用 mycophenolate；經費來自 Boehringer Ingelheim
tocilizumabfocuSSced（Khanna 2020），210 人（104 vs 106）主要指標皮膚分數 −6.14 vs −4.41（差 −1.73；95% CI −3.78 至 0.32；p = 0.10，未達標）；FVC 預測值百分比差 4.2（95% CI 2.0–6.4；名目 p = 0.0002）感染 52% vs 50%；嚴重不良事件 13 vs 18 人；經費來自 F. Hoffmann-La Roche
rituximab（抗 CD20）DESIRES（Ebata 2021），日本 4 家醫院，56 人（28 vs 28），淺野為共同作者24 週皮膚分數 −6.30 vs +2.14（差 −8.44；95% CI −11.00 至 −5.88；p < 0.0001）上呼吸道感染 39% vs 38%；樣本小；經費來自日本 AMED 與全藥工業；摘要沒有報告肺功能
mycophenolateSLS II（Tashkin 2016），142 人對照組是口服 cyclophosphamide，不是安慰劑。24 個月 FVC 預測值百分比 +2.19 vs +2.88（p = 0.24，主要指標陰性）白血球低下 4 vs 30 人（cyclophosphamide 組較多）；死亡 5 人（7%）vs 11 人（15%），多數死於肺病進展
自體造血幹細胞移植SCOT（Sullivan 2018），75 人（36 vs 39），對照每月一次 cyclophosphamide72 個月無事件存活 74% vs 47%、整體存活 86% vs 51%移植組治療相關死亡：54 個月 3%、72 個月 6%（對照組 0%）
自體造血幹細胞移植ASTIS（van Laar 2014），156 人（79 vs 77），早期瀰漫型第一年事件移植組較多：16.5%（含 8 例治療相關死亡）vs 10.4%；4 年累積事件 19% vs 26%先付出第一年的死亡風險，才換到長期的好處

以上是各試驗的設計與結果，不是用藥建議；表中的藥物在台灣有沒有硬化症的適應症與給付，除了 nintedanib 之外都查不到。

這些情況，請去看皮膚科或風濕免疫科
  • 手指遇冷變白、變紫（雷諾氏現象；歐洲 7,655 位病人裡 96.3% 有）
  • 手指、手背的皮膚變硬、變緊、捏不起來，或指尖出現不容易好的小傷口
  • 吞東西卡在胸口，或常常火燒心、胃酸逆流
  • 走路、爬樓梯比以前喘，或一直乾咳

已經確診的病人：皮膚在一年內明顯變硬，跟主治醫師討論要不要安排肺功能或胸部電腦斷層檢查。綜論轉引的資料顯示，肺病多半在發病頭幾年進展。

這些研究還回答不了的事

  • 機轉幾乎都來自小鼠。人的資料只有皮膚切片（每組 4 到 8 人）、血中濃度的相關性、培養皿裡的細胞。
  • K14 小鼠同時動了皮膚、食道、胸腺，它不是「只有皮膚」的模型。
  • Fli1 這條假說，大多出自同一個研究系譜：Trojanowska 的實驗室、東大、東北大學。讀的時候要記得，它還不是學界共識。
  • 人類的皮膚與肺，目前看到的是一起變差。Steen 2001 有存活者偏差，EUSTAR 2019 自己定位為替代指標。
  • 皮膚和肺對藥物的反應會分開。
  • 從皮膚的 Treg 延伸到全身免疫平衡那一段，還沒有刊出的論文。

十隻小鼠，十隻沒有肺病。那個實驗是淺野團隊自己設計來測「皮膚」這個假設的，答案也是他們自己寫下來的。

介紹裡的「幕後推手」，放在他的論文旁邊，是一個還在走的研究方向：皮膚裡的免疫細胞，能不能把訊號送到全身。首爾的講題，就是這條路的下一步。

在那之前，病人能用的是比較樸素的版本。皮膚是看得見、摸得到的那一塊。它在一年內明顯變硬，就去查肺。

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重要聲明

本文僅供衛生教育參考，不能取代專業醫師的診斷、治療或處方。實際用藥種類、強度與療程需由醫師依個別病況判斷。若症狀急速惡化、大面積起水泡、合併發燒或傷口化膿，請立即就醫。