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一百五十年後，顯微鏡終於學會問「為什麼」

皮膚科醫師靠兩種十九世紀的染料讀懂皮膚，讀了一個半世紀。今年六月，一篇刊在《英國皮膚科醫學期刊》的社論宣告：這門學問進入了第四個維度。掛在第一個單位的，是成功大學。

張宏嘉 Benjamin Chang 皮膚科專科醫師 · VSKIN 院長 · PSKIN 主治醫師

更新於 2026年9月21日 論文導讀

先從兩種顏色說起。

如果你做過皮膚切片，報告背後的那片玻璃上，通常只有兩種顏色：一片藍紫，一片粉紅。藍紫的叫蘇木精，粉紅的叫伊紅。合起來簡稱 H&E。

這兩種顏色都不是為了醫學發明的。蘇木精來自中美洲一種叫洋蘇木的樹，十七世紀開始被歐洲的染坊拿來染布；伊紅是十九世紀的合成染料，名字取自希臘神話的黎明女神 Eos，因為那個粉紅像天亮前的顏色。一八六五年，一位叫 Böhmer 的人把蘇木精配上明礬，發現它能把細胞核染得很清楚。十年後，伊紅加了進來，負責染細胞質。

從那時候到現在，一百六十年。全世界的病理科，每天還是在用這兩種十九世紀的染料。

這兩種顏色能回答什麼

很多。

一九四九年，一位叫 Walter Lever 的醫師寫了一本四百多頁的書，叫《皮膚的組織病理學》。那本書把「皮膚病在顯微鏡下長什麼樣子」整理成一套可以教、可以學、可以考的知識。從那之後，皮膚病理學成為一門獨立的學問，而全世界的皮膚科住院醫師，都是從那本書的後代版本開始學看片子的。

在玻片上，一位訓練有素的醫師可以看出：表皮有沒有變厚、基底層有沒有被破壞、發炎細胞聚在哪一層、是沿著血管還是沿著毛囊、細胞核的形狀正不正常、有沒有異常的分裂。這些圖樣加起來，就是診斷。

這套本事非常可靠，而且很快、很便宜。它到今天還是所有皮膚病理診斷的地基。

但它有一件事永遠做不到

它只能告訴你有什麼在那裡。

它沒辦法告訴你，那顆細胞此刻正在做什麼；哪些基因正在它身上開著；它旁邊那顆細胞有沒有在跟它講話，講的是什麼；同樣長得像纖維母細胞的兩顆細胞，是不是其實在做完全相反的工作。

換個說法：H&E 給你的是一張靜止的、二維的照片。你看得到誰在場，看不到誰在做事。

這件事困擾了皮膚病理學一整個世紀。

第一次補強：讓蛋白質顯形

一九四〇年代，免疫螢光被發明出來；到了七〇、八〇年代，免疫組織化學成熟了。原理很簡單：做一個只會認得某種蛋白質的抗體，給它接上顏色，倒在切片上，那個蛋白質在哪裡就會亮起來。

這是一次很大的進步。它讓我們可以說「這一群細胞是 T 細胞」「這顆腫瘤來自黑色素細胞」，而且還保留了位置——你知道它亮在表皮還是真皮、在血管旁還是毛囊旁。

但它有兩個限制。一次只能看幾種蛋白，多了顏色會打架；而且它看的還是結果（蛋白質已經做出來了），不是意圖（細胞現在決定要做什麼）。

畫面變清楚了，但還是靜止的。

第二次嘗試：把組織打碎

二〇一〇年代，單細胞 RNA 定序來了。

這個技術很厲害：它可以把一塊組織裡的每一顆細胞分開，一顆一顆去讀它身上有哪些基因正在表達。等於你終於可以問每一顆細胞：「你是誰？你現在在做什麼？」

我上一篇寫的妊娠紋研究用的就是這個工具。它讓研究者發現：所謂的「纖維母細胞」根本不是同一種人，它們分成好幾個家族，有的蓋房子，有的發警報。

但這個工具有一個很痛的代價。

要一顆一顆問，就得先把組織打碎。

組織一旦被消化成一鍋細胞懸浮液，位置就沒有了。你知道這塊皮膚裡有八種纖維母細胞，卻不知道哪一種站在表皮下面、哪一種圍著血管、哪兩種原本是鄰居。

而在皮膚裡，位置幾乎就是功能。一顆纖維母細胞在乳頭層和在網狀層，做的事情完全不一樣。把位置丟掉，等於丟掉一半的答案。

於是問題變成：有沒有辦法不打碎組織，也能一顆一顆問？

二〇一六年，斯德哥爾摩

答案來自瑞典。

二〇一六年，KTH 皇家理工學院與 SciLifeLab 的團隊在《Science》發表了一個構想簡單到有點笨的方法：他們做了一片特別的玻片，上面預先印滿了帶有「位置條碼」的短 DNA。把組織切片貼上去，細胞裡的 RNA 掉下來，就會被下面那個位置的條碼抓住。

之後再把所有 RNA 拿去定序。每一段 RNA 身上都帶著一個郵遞區號，告訴你它原本是從切片的哪一個座標掉下來的。

組織不用打碎，位置就留住了。

他們給這個方法取的名字，就叫空間轉錄體（spatial transcriptomics）。二〇二〇年，《Nature Methods》把「空間解析轉錄體學」選為年度方法。

十年之內，這個方法從一片手工玻片，變成了商業化的機器。今天市場上的 Xenium、MERSCOPE、CosMx，已經可以在完整的組織切片上，直接數出數百到數千種 RNA，解析度到單一細胞，甚至細胞內的次區域。

成大放在期刊上的那張圖

二〇二六年六月，《英國皮膚科醫學期刊》刊出一篇社論，標題叫〈四維的皮膚病理學〉。

他們用一張圖說明這件事有多不一樣。

圖上那個病灶，其實很平凡：一個脂質化纖維組織細胞瘤——皮膚科看了幾十年的良性瘤。在傳統 H&E 下，它看起來就是一團相對均勻、帶著脂質的間質性病變。沒什麼好說的。

然後他們把同一個病灶放上 Xenium，從低倍慢慢放大到高倍——就是病理科醫師看片子的習慣動作。

畫面完全變了。

那團「均勻」的東西，變成一片以顏色編碼的地景：基底層角質形成細胞、已分化的角質形成細胞、乳頭層纖維母細胞、網狀層纖維母細胞、間質型纖維母細胞，各自占著自己的位置，彼此互動。疊上去的基因訊號還告訴你它們在做什麼——AXIN2 標出乳頭層那一群，COL11A1 標出間質型那一群，MMP11 代表有人正在重塑基質，CFD 連到脂質相關的程式。

社論裡那句話很準：在傳統顯微鏡下看起來均勻的病灶，其實是一個精密的生態系。

這會改寫什麼

如果這個看法成立，很多皮膚病的分類可能要重新寫一遍。

舉一個最具體的例子。病理報告上常常出現「纖維母細胞增加」這種描述。但依照新的看法，真正要問的是：增加的是哪一隊？

二〇二五年九月，《Nature Immunology》上一篇論文把健康皮膚與二十三種皮膚病的纖維母細胞做成圖譜，分出六種健康狀態下的亞型、三種只在疾病中出現的亞型。更關鍵的是，其中兩種在不同器官之間是共用的——皮膚、肺、腸道的纖維化，可能共享同一批「叛變」的細胞。

那意味著什麼？意味著針對這些細胞的藥，可能一次對好幾種病有效。

同樣的邏輯可以套在發炎性皮膚病上。乾癬不再只是「表皮增生加發炎」，而是角質形成細胞、纖維母細胞與免疫細胞之間一個具體的、有位置的訊號迴路。

社論裡的說法是：空間轉錄體把描述性的形態學，變成有機轉根據的判讀。

它不是要取代顯微鏡

這一點作者們寫得很清楚，我覺得也是整篇最務實的一段。

H&E 和免疫組織化學不會消失。它們快、便宜、任何一家醫院都做得到，而且一百五十年累積下來的圖樣辨識能力，是真實的知識，不是過時的習慣。

新技術扮演的角色，是在那台顯微鏡上裝一顆高倍變焦鏡頭——在醫師早就熟到不能再熟的組織構造上，多疊一層分子資訊。

地基還是那片玻璃。

但它救得了人嗎

技術漂亮是一回事。能不能改變一個病人的命運，是另一回事。

社論引的第十五篇參考文獻，是目前最硬的答案。

二〇二四年，一個國際團隊在《Nature》發表了一項研究，對象是毒性表皮壞死溶解症——一種藥物引起的、全身表皮大片剝落的急症，死亡率大約三到五成。這個病從發現到現在，一直沒有公認有效的專一性治療。

他們用的是空間蛋白體學：先在顯微影像上用人工智慧把每一顆細胞圈出來，再用雷射把特定的細胞切下來，拿去做質譜分析。等於在保留位置的前提下，問每一群細胞身上有哪些蛋白質。

答案很清楚：角質形成細胞和免疫細胞身上，都有強烈的干擾素訊號，整條路徑指向 JAK／STAT。而 JAK 抑制劑這類藥，已經上市多年。

然後他們給七位病人用了 JAK 抑制劑。

七位全部快速改善，全部完全康復。

七個人不是隨機對照試驗，這一點必須講清楚。但對一個死亡率三到五成、幾十年沒有專一治療的病來說，這是一條被分子地圖指出來的新路。

台灣在這件事裡的位置

回到那篇社論本身。

它的通訊作者是 John A. McGrath——倫敦國王學院聖約翰皮膚病研究所的學術主任，遺傳性皮膚病領域的世界級權威，發表超過六百篇論文、被引用兩萬五千次以上。他同時是《英國皮膚科醫學期刊》現任總編輯。

有一種病，就以他的名字命名，叫 McGrath 症候群。

那是一九九七年的事。一個六歲的男孩，出生時腳底就起水泡，頭髮稀疏、指甲變形，皮膚一摩擦就破。McGrath 的團隊在他的皮膚切片上做免疫染色，發現一種叫 plakophilin-1 的蛋白完全不見了；再往基因追下去，找到了突變。那篇論文登在《Nature Genetics》，是人類史上第一個被指認出來的胞橋小體遺傳疾病——胞橋小體就是把表皮細胞一顆一顆釘在一起的鉚釘。正式的病名叫「外胚層發育不全－皮膚脆弱症候群」。

他當年手上的工具是免疫染色，加上基因定序。也就是這篇社論開頭被歸類為「奠基性的、不可或缺的，但只能給你一張靜止照片」的那一代技術。

二十九年後，同一個人在同一本期刊上說：該加上第四個維度了。

而在這篇論文上，他掛的第一個單位是國立成功大學，第四個才是國王學院。

經費欄位寫著：教育部玉山學者計畫，編號 MOE-114-YSFMN-0005-001-P2。

玉山學者是教育部二〇一八年起推動的制度，目的是用有國際競爭力的薪資，把世界頂尖的學者請進台灣的大學。玉山學者可獲得外加年薪最高五百萬元、一期三年；玉山青年學者最高一百五十萬元、一期五年。從一〇七到一一一年，累計核定兩百多案。

這筆錢買到的是什麼？這篇社論就是一個答案：當一個領域要被重新定義的時候，定義它的那張桌子上，有一個位子是台南的。

作者名單上掛在最後一個位置的，是許釗凱——成大醫院皮膚部主治醫師、成大醫學系皮膚學科教授，現任成大醫學院教務分處副院長。在學術論文的慣例裡，最後一個位置留給主導這條研究線的資深作者。

而這個合作不是今年才開始的：許釗凱在二〇一四到二〇一六年，正是在 McGrath 的聖約翰皮膚病研究所做研究。回台之後，他建立了用次世代定序診斷皮膚罕見疾病的實驗室，成立「泡泡龍暨皮膚遺傳罕病特別門診」，替來自三十多個家庭的四十多位表皮分解性水皰症病人完成基因檢測，也和彰基跨院合作，幫病人家庭生下健康的孩子。

十年前去別人的實驗室學東西的人，十年後和那個實驗室的主人，一起在世界頂尖的期刊上定義下一個十年。

還有一個細節值得說。這篇社論的第一作者 Hui-Ching Cheng，是國立成功大學醫學院基礎醫學研究所的博士研究生——雖然名義上是學生，學術檔案上已經列著三十多篇著作、一百二十餘次引用，長期和成大皮膚部一起做疤痕修復、傷口癒合與遺傳性皮膚罕病的研究。

而五位作者的貢獻欄寫的是「同等貢獻」。一個還在念博士的人，名字排在期刊總編輯的前面。

把這份名單再看一次：排在第一個的人在成大，排在最後一個的人也在成大。中間三位分別來自舊金山與倫敦。這不是一份「台灣參與了」的名單，是一份「台灣主導了」的名單。

這五個人另外還在台灣皮膚科醫學會的期刊《Dermatologica Sinica》上，寫了一篇更完整的回顧。也就是說，國際期刊上的那篇社論不是偶然投出去的一篇短文，而是一條正在被有意識推進的研究線。

它不能證明的事

這是一篇社論，不是原始研究。BJD 的 Editorial 是觀點與展望的文體，提出的是「這個領域該往哪走」的判斷，附一張示範圖，沒有新的實驗數據。所以它不能被讀成「成大發表重大研究突破」——它的份量在別的地方：由誰、在哪裡、用什麼身分，把這個框架講出來。

寫它的人，同時是這本期刊的總編輯。社論本來就是編輯部的文體，這在期刊界常見也被允許，而且他們在利益衝突欄位據實寫了。提出來不是質疑，是讀者有權知道。

至於技術本身，離你手上那張切片報告還很遠。空間轉錄體目前非常昂貴、處理量低、需要專門的儀器與運算團隊，還沒有進入任何一家醫院的常規病理流程。作者把最大的難關寫得很白：前方的挑戰是轉譯——這些漂亮的分子地圖，必須錨定在細緻的臨床對照上，去回答對醫師和病人真正重要的問題，否則它只是一張很貴的圖。

顯微鏡演化了

一百六十年前，兩種給布料上色的染料被拿來染人的組織。

一百五十年來，皮膚科醫師靠它們，把皮膚上幾千種病整理成一套可以辨認的圖樣。那套本事到今天都還是對的。

只是從今年開始，同一片玻璃上，多了一層東西：不只是誰在場，還有誰在做事、做什麼、跟誰講話、站在哪裡。

社論的最後一句話只有兩行：

簡而言之，顯微鏡已經演化了。皮膚病理學進入了第四個維度。

這句話從台南發出去。

參考文獻

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