兩性黴素 B 傷腎六十年，抗黴菌新藥 M16 換了認法

兩性黴素 B 為什麼傷腎，新藥 M16 能避開嗎？小鼠實驗：傳統劑型每日 1 mg/kg 就傷腎，M16 每日 5 mg/kg 連打七天腎指標正常；療效只略勝微脂體劑型，尚無人體資料。

張宏嘉 Benjamin Chang 皮膚科專科醫師 · VSKIN 院長 · PSKIN 主治醫師

發表於 2026年10月23日 論文導讀

用過傳統 amphotericin B 的醫師，大概都記得兩樣東西：點滴架上那袋要避光的黃色液體，和每天追的肌酸酐數字。

這個藥的中文名叫兩性黴素 B。它用了六十多年，到今天仍是重症黴菌感染的重要用藥，腎臟一直在替它付帳。2026 年 10 月 21 日，中國藥科大學王宗強團隊在《Science Translational Medicine》發表一個新分子 mandimycin M16，說他們把殺黴菌的力氣和傷人的毒性拆開了。證據目前只走到小鼠。

M16 是一條很長的路上最新的一步。要看懂它改了什麼，得先知道前面每一代卡在哪裡。

1950 年代中期，奧利諾科河邊的一把土

故事從南美洲開始。委內瑞拉奧利諾科河（Orinoco River）流域的土壤裡，住著一株放線菌 Streptomyces nodosus。1950 年代中期，Donovick、Gold、Pagano、Stout 從它的發酵液裡分離出 amphotericin B。

1959 年它獲准使用，1960 年以 Fungizone 的名字上市。Cavassin 等人 2021 年的回顧寫，當年核准靠的是沒有對照組的資料；Ostrosky-Zeichner 等人 2003 年的回顧說，那時沒有人認為需要做隨機試驗，因為重症黴菌感染不治療幾乎必死。

最早的人體報告，有兩篇登在皮膚科期刊。1957 年的《Journal of Investigative Dermatology》有一篇，標題寫的是在小鼠身上測球孢子菌與白色念珠菌，並附上第一批用在人身上的初步觀察；同一年的《AMA Archives of Dermatology》有一篇，用它治北美芽生菌病。

它從一開始就有代價。這個分子不溶於水，要靠去氧膽酸鈉做成膠體才打得進靜脈；打下去，病人常常發燒、寒顫。最重的帳記在腎上。臨床上它被戲稱為 ampho-terrible。

這一代解決的是「重症黴菌感染從無藥可醫到有藥」。留下的是腎毒性和輸注反應。

它的強和它的毒，來自同一件事

黴菌的細胞膜靠麥角固醇（ergosterol）撐著，人的細胞膜靠膽固醇。兩個分子的骨架幾乎一樣，只差在幾個地方。

amphotericin B 偏好麥角固醇，所以殺得了黴菌。這個偏好不夠強，膽固醇也會被抓到，腎小管細胞首當其衝。

另一面是抗藥。黴菌想躲開它，得改掉自己膜上的固醇，這條路很難走。Burke 團隊 2014 年那篇論文的摘要，第一句大意是：超過 50 年，amphotericin 一直是治療致命黴菌感染強效但劇毒的最後一道防線，而且微生物幾乎沒有對它產生抗藥。

後來的每一代改良，都在問同一個問題：能不能只抓麥角固醇，放過膽固醇。

1990 年代：分子沒動，換了包裝

第一個辦法不碰分子，把藥包進脂質裡。美國 FDA 先後核准了三種脂質劑型：

Ostrosky-Zeichner 的回顧提到，它們剛核准時多半只拿到救援治療的適應症。

改善了多少，要看有對照組的數字。1999 年《新英格蘭醫學期刊》，Walsh 等人做了一場隨機、雙盲、多中心試驗：持續發燒、嗜中性球低下的病人，343 人用微脂體劑型，344 人用傳統劑型，當作經驗性的抗黴菌治療。平均療程分別是 10.8 天與 10.3 天。

療效一欄幾乎沒動，50% 對 49%。輸注反應大幅減少，腎毒性從 34% 降到 19%。19% 也就是說，用了微脂體劑型，大約每五個病人裡仍有一個腎功能受損。

脂質劑型也貴。Cavassin 的回顧寫，高成本明顯限制了它在開發中國家的使用。它也不是人人受得了：2001 年有一篇病例報告，標題叫〈Amphotericin B—not so terrible〉，病人對兩種脂質劑型都起了嚴重的輸注反應，最後只好換回傳統劑型。2016 年 Stone 等人的綜論還寫，微脂體劑型的藥物動力學至今了解得相對不足。

這一代把輸注反應和腎毒性壓下來一截。分子沒有變，毒性也沒有歸零。

2012–2014：原來它主要不是在膜上打洞

教科書長年的說法是，amphotericin B 插進黴菌的細胞膜，好幾個分子圍成一圈，像在膜上打一個洞，離子漏光，細胞就死了。Burke 團隊稱這是「廣為接受的離子通道模型」。

2012 年，Gray 等人把 amphotericin B 改掉一個官能基，讓它打不了洞。它殺酵母菌的力氣幾乎一樣。殺菌主要靠的是抓住麥角固醇本身，打洞只是加分。

2013 年，Wilcock 等人拿掉糖上的一個羥基（C2′-OH），得到的衍生物測不到與膽固醇結合，殺酵母菌的力氣跟 amphotericin B 差不多，體外對人類細胞無毒。這是第一次看到「只抓麥角固醇」做得到。

2014 年，Anderson 等人描繪了「固醇海綿」：amphotericin B 大部分不待在膜裡，而是在膜外聚成大塊的海綿狀聚集體，把麥角固醇從膜裡一點一點吸出來。

2015 年，Davis 等人從天然的 amphotericin B 出發做出衍生物，對麥角固醇的偏好遠高於原藥，在小鼠全身性念珠菌模型裡毒性較低、效果較好，而且一樣不容易產生抗藥。分辨得更準，和不容易抗藥，可以同時成立。

這一段改變的是理解：毒和效可以分開改。留下的問題，2023 年那篇論文自己寫了：不抓膽固醇的版本，抽麥角固醇的速度也變慢，力氣跟著掉。

2023：Burke 團隊調的是速度

2023 年 11 月，伊利諾大學 Burke 團隊在《Nature》發表 AM-2-19，第一作者 Maji。

他們先確認，抽走膽固醇是 amphotericin B 傷害人類腎細胞的驅動因素。這個結論是在人類腎細胞（包括原代腎細胞）和小鼠上做出來的。

接著分兩步改。第一步做出不抓膽固醇的衍生物，但它抽麥角固醇變慢，效力變弱。第二步再加一個修飾，選擇性地把抽麥角固醇的速度調快。得到的 AM-2-19，在小鼠與人類原代腎細胞上不傷腎，對數百株致病黴菌有效，體外連續繼代培養沒有產生抗藥，在動物感染模型裡也有效。

同一天，伊利諾大學的新聞稿說，AM-2-19 已授權給 Sfunga Therapeutics、進入第一期臨床試驗；Burke 有該公司的顧問收入與股權。三年後，M16 那篇論文在前言裡寫，AM-2-19 已經進入第二期臨床試驗。

這一代在 amphotericin B 原本的分子上動手，把速度調回來，也是目前離病人最近的一條路。人體的答案還在等。

2025：同一個實驗室，先換了一個靶

M16 的團隊，兩年前走的是另一條路。

2025 年 3 月，王宗強團隊在《Nature》發表 mandimycin。它的來處和 1950 年代很不一樣：研究者沒有去河邊挖土，他們在 31 萬 6,123 個細菌基因體，加上自己定序的 150 個鏈黴菌基因體裡，找醣基轉移酶跟已知多烯不同支的基因簇，挖出了這個分子。產生它的菌是 Streptomyces netropsis DSM 40259。分子上帶著三個糖。

那篇論文說，mandimycin 殺黴菌不經過麥角固醇。滴定與光譜實驗測不到它和麥角固醇或膽固醇結合；外加麥角固醇，amphotericin B 會被中和，mandimycin 不會。它結合的是細胞膜上的多種磷脂，特別是磷脂醯肌醇，讓黴菌細胞的鉀離子往外流。對 amphotericin B 抗藥的耳念珠菌，在小鼠模型裡它仍然有效。

這條路的吸引力很直接：不碰固醇，膽固醇的問題就不存在。

同一篇論文裡埋著一個伏筆。研究者敲除一個醣基轉移酶（mandQ），讓分子少掉兩個糖，得到 mandimycin B。它的行為變回傳統多烯：會結合固醇，麥角固醇和膽固醇兩個都抓。打磷脂的本事，靠的是那幾個糖。

2026：M16 回到麥角固醇，換了一種認法

M16 的血緣，可以一步一步寫出來。起點是 2025 年那個打磷脂的 mandimycin。刪掉醣基轉移酶基因 mandQ，雙醣裝不上去，得到會結合固醇的 mandimycin B。研究者再拿 mandimycin B 當起點，在 C16 的羧基與 mycosamine 的胺基兩個位置接上不同的取代基，做出 31 個衍生物；M16 是在 C16 接上乙醇胺的那一個。中國藥科大學為它申請的專利，名稱就叫「Mandimycin B 的半合成衍生物」。

所以 2025 年說「不經過麥角固醇」，2026 年說「靠辨認麥角固醇」，講的是同一個家族裡不同的分子，兩篇並不矛盾。

研究團隊把這個家族的骨架叫做「5 + 1 多烯骨架」。論文的結構分析認為，分得出兩種固醇，主要靠骨架本身；乙醇胺自己幾乎不貢獻分辨能力，但接在這個骨架上，能把膽固醇的結合壓到測不到。

它認麥角固醇的方式，是去辨認麥角固醇身上一段 C5–C8 的共軛雙烯。膽固醇沒有這一段，所以 M16 碰到膽固醇就抓不住。論文自己說，這種辨認固醇的方式跟傳統多烯根本不同。

把 2023 和 2026 擺在一起看：Burke 團隊留在 amphotericin B 的分子上，調抓麥角固醇的速度；王宗強團隊換掉辨認的特徵，讓分子只認膽固醇沒有的那一段。兩組人在拆同一顆炸彈，剪的是不同條線。

腎臟那一欄，對比最清楚

六十多年來大家想改的就是腎，這篇最站得住的也是腎。

先看試管。讓羊紅血球溶掉一半所需的濃度，傳統兩性黴素 B 是 8.50 μg/mL，M16 加到 128 μg/mL 還到不了一半。對人類腎近曲小管細胞（HK-2），傳統劑型 3.48 μg/mL 就殺掉一半，M16 同樣在 128 μg/mL 以上。微脂體劑型這兩項也都在 128 μg/mL 以上。換成人類紅血球，M16 測不到毒性；在原代腎細胞上，M16 的毒性比傳統兩性黴素 B 低 30 倍以上。

再看小鼠。七組、每組 5 隻，每天一次靜脈注射，連打七天，第八天抽血、取腎。腎臟測 KIM-1、NGAL、BUN、肌酸酐，肝臟測 ALT、AST，每天量體重；腎臟切片交給一位不知道分組的病理專科醫師，依 10 個項目、每項 0 到 4 分評分。

傳統兩性黴素 B 每天每公斤 1 毫克，腎損傷標記 KIM-1 升到約 255 pg/mL，安慰劑組約 50（P < 0.0001），切片出現輕度到中度的變化，是整張評分熱圖上唯一有顏色的一欄。M16 每天每公斤 5 毫克、連打七天，所有指標都測不到異常，跟微脂體劑型一樣，切片評分全是 0。

劑量是傳統劑型的五倍，腎臟沒有反應。這些都是小鼠的劑量，不能換算成人的用量。

殺黴菌的力氣：試管裡很廣，動物只驗了兩種

試管裡，M16 測了 11 種世界衛生組織（WHO）列為優先的真菌病原，另外加測六種黴菌。最低抑菌濃度落在 0.0625–1 μg/mL，比微脂體劑型強 8 到 16 倍，跟傳統兩性黴素 B 差不多，比它的前身 mandimycin B 強 2 到 4 倍。100 株近年的臨床分離株也測了：念珠菌與麴菌的 MIC90 都是 2 μg/mL，新型隱球菌 1 μg/mL。

論文寫到兩株「多重抗藥」的菌：耳念珠菌與白色念珠菌，M16 的 MIC 都是 0.5 μg/mL，微脂體劑型是 4–8 與 4。但論文沒有寫它們對哪幾類藥抗藥，而且這兩株對傳統兩性黴素 B 並不抗藥（MIC 0.25 與 0.125）。它能不能殺兩性黴素 B 殺不死的菌，這篇沒有資料。

到了動物身上，只剩兩種：白色念珠菌與新型隱球菌，都是酵母菌。麴菌、毛黴菌、鐮刀菌、耳念珠菌，都只有試管裡的數字。

小鼠是六週大的雌性 ICR 小鼠，先用環磷醯胺把嗜中性球壓低，再從尾靜脈打進菌液，感染後 6 小時開始治療。M16 用每公斤 1、3、5 毫克；對照組有安慰劑（5% 葡萄糖）、微脂體劑型每公斤 1 與 5 毫克、傳統劑型每公斤 1 毫克。微脂體劑型最高只測到 5 毫克，跟 M16 的最高劑量一樣，這就是摘要說的「同劑量」；更高劑量的微脂體劑型沒有測，而它在臨床上的用量本來就比傳統劑型高。

腎臟真菌量（單次給藥，24 小時後取腎，每組 4 隻），相對安慰劑組的下降：

在念珠菌模型，M16 每公斤 5 毫克比同劑量的微脂體劑型多降約 1 log（P = 0.001），這一項的差距是實的。在隱球菌模型，兩者只差約 0.2 log，傳統劑型每公斤 1 毫克也降到差不多的位置。

存活（每天一次、連續 4 天，觀察 14 天，每組 5 隻）：

（存活率是從論文圖上判讀的，內文只寫了 M16 的數字。）

每組 5 隻，100% 對 80% 就是多活一隻。每公斤 1 毫克時，M16 與微脂體劑型都是 40%。隱球菌模型裡，傳統劑型與微脂體劑型也都到 100%，安慰劑組自己就活了 40%，這個模型本身不算凶。

所以「同劑量下勝過微脂體劑型」這句話，在念珠菌模型的腎臟真菌量上站得住；存活率與隱球菌模型，差距小到每組五隻小鼠分不出來。

停在小鼠的這一步，還缺什麼

ClinicalTrials.gov 上以 mandimycin 搜尋，沒有任何一筆試驗登錄，論文本身也沒有提到臨床試驗計畫。沒有任何國家核准它，它目前只是一篇期刊論文。

論文自己寫了限制：

• 前身 mandimycin B 的產量不夠，要再做菌株工程，才能走到工業化生產。
• M16 與麥角固醇怎麼互動，精確的分子細節還沒確立，要等共結晶或固態核磁共振的研究。
• 動物實驗只做了小鼠，下一步需要大型動物的臨床前安全性與療效資料。

論文沒有列、但讀者該知道的還有幾件。

動物身上只驗了兩種酵母菌。麴菌、毛黴菌、鐮刀菌這些絲狀黴菌只有試管裡的數字。這一格很要緊，amphotericin B 到今天還站在第一線，有一大塊就是因為這些黴菌。

每組只有 4 到 5 隻小鼠。治療最長給 4 天，毒性最長看 7 天，沒有超過 7 天的安全性資料；前面那場 1999 年的試驗，病人平均療程就有十天以上。

血液方面，測的只有試管裡的溶血。全血球計數、血小板、凝血功能都沒有測；肝功能有 ALT、AST，七天都正常。

同一篇論文裡，好幾個數字在不同頁寫得不一樣，結果也還沒有其他實驗室重複過。人用多少劑量，沒有任何資料。

論文共同第一作者之一 Feng Tang，單位是江蘇先聲藥業（Jiangsu Simcere Pharmaceutical）；作者貢獻段寫，化合物由劉偉與 Feng Tang 合成與純化。利益衝突段只列出中國藥科大學的專利申請（發明人王宗強、劉偉、鄧啟森），沒有提到這家公司。研究經費全部來自中國的公部門與學術計畫，沒有藥廠資助。

點滴架上那袋黃色液體，和每天追的肌酸酐數字，M16 能不能讓那些數字停住，要等人體試驗。

皮膚科為什麼要知道這件事

兩性黴素 B 用在誰身上，站上有一個現成的例子。〈看到這期 NEJM 的 Image〉那位 61 歲、化療後久燒不退的白血病病人，胸口和手掌冒出中央壞死的皮膚病灶，最後指向鐮刀菌；那種感染的第一線用藥，就是 voriconazole 或脂質劑型的 amphotericin B。M16、AM-2-19 這一代新藥想換掉的，就是這類病人床邊那袋藥；不過鐮刀菌是絲狀黴菌，M16 對它只有試管裡的數字，沒有動物實驗。那篇的線索裡，有一條就落在皮膚上。

現有的另一個選項也有自己的代價。〈長庚新增自費基因檢測，跟皮膚科有什麼關係？〉寫過，三唑類的 voriconazole 長期使用，皮膚鱗狀細胞癌的風險上升到 1.86 倍。重症黴菌感染的藥不多，每一種都在拿某個器官付帳。

麥角固醇這個靶，皮膚科其實很熟。〈一九九二年的抗黴菌藥，後來走進了腫瘤科〉裡的 itraconazole，關掉的是黴菌合成麥角固醇的一個酵素，讓黴菌做不出自己的膜。唑類是不讓黴菌做出麥角固醇，多烯是去抓已經在膜上的麥角固醇。兩篇並讀，剛好是同一個靶的兩條路。

皮膚科門診也看得到黴菌抗藥，只是戰場不同。〈從「香港腳」到「全身癬」：抗藥性的印度毛癬菌〉與〈這二年皮膚科年會都有提到的 人傳人的皮癬菌〉談的是淺層的皮癬菌，對 terbinafine 抗藥。M16 針對的是血液與內臟裡的全身性感染，論文沒有測皮癬菌，不能拿來想像成治癬的新藥。

灰指甲也一樣。皮膚科最常開的抗黴菌藥是另一類，用法和風險都不同；指甲變厚變黃該怎麼判斷，在〈指甲變厚變黃是灰指甲嗎？凍甲、黑線何時看醫師〉。