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一九九二年的抗黴菌藥，後來走進了腫瘤科

itraconazole在皮膚腫瘤學的老藥新用。1992 年，FDA 核准了一款三唑類抗黴菌藥。它的任務寫得很清楚：鑽進黴菌細胞，關掉一個叫 lanosterol 14α-demethylase 的酵素，讓黴菌造不出自己的膜。

張宏嘉 Benjamin Chang 皮膚科專科醫師 · VSKIN 院長 · PSKIN 主治醫師

更新於 2026年7月14日 皮膚癌

itraconazole在皮膚腫瘤學的老藥新用

1992 年，FDA 核准了一款三唑類抗黴菌藥。它的任務寫得很清楚：鑽進黴菌細胞，關掉一個叫 lanosterol 14α-demethylase 的酵素，讓黴菌造不出自己的膜。itraconazole 就這樣在藥局的架子上待了三十幾年，處理指甲縫和皮膚皺褶裡那些會脫屑、會癢、久了會發出一點潮味的東西。沒有人要求它做別的。

後來有人發現，它會做別的。而且那件事跟黴菌一點關係都沒有——它會去干擾一條在胚胎裡決定哪裡該長、哪裡該停的訊號路徑：音蝟（Sonic Hedgehog，SHH）。

一條在成人身上大多在睡覺的路

成人身上，這條路徑多半在睡覺。它退到皮膚和神經系統裡，安靜地守著幹細胞，不讓它們亂動。維持這個沉睡狀態的機制很精簡：一個叫 PTCH 的受體壓著 SMO，讓它動不了；只要沒有 Hedgehog 配體來敲門，SMO 就上不了工，GLI 轉錄因子進不去細胞核，該關的基因就一直關著。踩剎車那個版本（GLI3R）留在核裡，把 Hedgehog 的目標基因一個個按住。

問題出在它醒錯了時間。基因突變、上游失控，這條路徑就可能卡在「一直開」，細胞於是停不下來地增生。皮膚科最熟的那個結果，叫基底細胞癌（BCC）——最常見的皮膚惡性腫瘤，在高林症候群（Gorlin syndrome）這種遺傳背景下，一個人身上可以冒出好幾十顆。

它走的是側門

BCC 有現成的標靶藥vismodegib, sonidegib都直接抓住 SMO 這個跨膜蛋白，把它按住。它們有效，尤其在高林症候群。代價是掉頭髮、肌肉痠痛、味覺跑掉、疲倦——這些讓人撐不久的副作用。更麻煩的是抗藥性：SMO一旦突變，藥的鑰匙就對不上鎖了。

itraconazole 走的是另一條路。細胞表面有一根細細的天線，叫初級纖毛（primary cilium）；SMO 得先被運送到這根天線上，Hedgehog 的訊號才傳得進去。itraconazole 不去搶 SMO 的正面，它卡住把 SMO 送上天線的那段運輸——SMO 上不去，訊號就斷在半路。

Liu 等人用分子對接和動態模擬去看它跟 SMO 怎麼結合，發現 itraconazole 偏好停在 SMO 的 C 端口袋，而 vismodegib 抓的是 N 端。兩個位置在空間上分開，互不打擾，itraconazole 甚至可以坐上去，不必把 vismodegib 擠走。這件事的份量在 Kim 等人的實驗裡看得更清楚：就算 SMO 帶著讓 vismodegib 失效的突變，itraconazole 在體外還是壓得住 Hedgehog——因為它從頭到尾沒在跟那把鎖較勁。把它和三氧化二砷（砒霜）一起用，帶有抗藥性 SMO 突變髓母細胞瘤的小鼠，腫瘤長得更慢，也活得更久。

BCC：幾個記得住的數字

臨床證據還很薄，但已經有幾個讓人記住的數字。一位轉移性 BCC、不適合用 Hedgehog 抑制劑的病人，靠一天兩次、每次 100 毫克的 itraconazole，肺部轉移消退，病情穩定了四十九個月，肝功能沒出事。另一位無法開刀、放療也擋不住的晚期 BCC，用藥後控制了十五個月；停藥之後，腫瘤很快又追了上來。

真正有分子數據的是 Kim 在 2014 年做的第二期試驗，二十九個人。沒用過 vismodegib 的那組，一天兩次、每次 200 毫克、用一個月，GLI1 的 mRNA 掉了六成五，Ki-67 的指數少了四成五，腫瘤本身縮掉兩成四。但沒有一個人完全消退；先前用過 vismodegib 的那組，效果就淡了很多。

血管這條線：嬰兒血管瘤與 流不停的鼻血

itraconazole 的第二個本事，是掐住血管新生。Nacev 等人發現它會擾亂 VEGFR2 的醣基化和細胞內運輸，讓這個受體收不到 VEGF 的訊號——腫瘤想拉新血管來餵自己，管線就接不上。

這把它帶到了嬰兒血管瘤（infantile haemangioma），嬰兒時期最常見的良性血管腫瘤，大約每十到二十個嬰兒就有一個，女嬰比較多。在細胞實驗裡，itraconazole 照劑量和時間殺死血管瘤內皮細胞，把 PCNA、Ki-67、VEGF 一起壓下去，同時抬高促凋亡的 BAX、壓低抗凋亡的 BCL-2，並且關掉 SHH、PTCH1、SMO、GLI1。研究者再把 rhSHH 加回去，抑制效果就部分回彈——等於反過來證明，是「關掉 Hedgehog」在做事。臨床上，Bessar 的隨機對照試驗把它和普萘洛爾（propranolol）擺在一起比：一天每公斤 5 毫克，四成四的嬰兒反應良好，血中的血管生成素-2（Ang-2）也降了。還有病例是嬰兒皮膚上一顆、肝臟裡一顆血管瘤，口服液喝下去，兩顆一起退。

同一套壓血管新生的邏輯，被拿去試遺傳性出血性微血管擴張症（HHT）。這是體染色體顯性疾病，ENG 或 ACVRL1 基因出問題，病人的黏膜和皮膚長滿擴張的微血管，鼻子動不動就流血，流久了變成缺鐵性貧血，得靠輸血或補鐵。

我記得台大皮膚科烏醫師最近診斷了一例

Kroon 的初步試驗給二十一個人一天 200 毫克、用十六週：鼻出血嚴重度評分從 6.0 降到 3.8，一個月流鼻血的次數從五十六次減到三十八次，流血的總時間從四百零七分鐘掉到兩百七十八分鐘——一個月耗在流血上的時間，從將近七小時，縮到不足五小時。七成六的人覺得身體舒服了一些。

兩個還在實驗室裡的方向

再往前，是兩個還停在實驗階段的方向。Xu 等人發現 itraconazole 會鎖定皮膚鱗狀細胞癌裡的 HMGCS1／ACSL4 這條代謝軸，逼細胞走向鐵死亡（ferroptosis）——一種靠鐵驅動的死法。這是它抗黴菌之外全新的殺癌機轉，只是目前只有臨床前資料，還沒進到病人身上。

另一個是把藥做小、做在表面。El-Sheridy 等人用脂質奈米膠囊把 itraconazole 包起來，粒徑 42 到 45 奈米，包覆率超過九成八。在小鼠皮膚腫瘤模型裡，這些奈米配方壓制腫瘤的能力勝過游離的 itraconazole，也勝過 5-氟尿嘧啶（5-FU），連被腫瘤破壞的皮膚結構都修回來一些，Ki-67 和角蛋白的表現降得比 5-FU 還低。

⚠️ 那根刺：劑量、毒性、監測

故事到這裡都很漂亮，但有一根刺。

殺黴菌，一天 100 到 200 毫克就夠，血中谷值維持在 0.25 到 0.5 µg/mL。要對付腫瘤，得推到一天 400 到 600 毫克，谷值拉到 1 到 3，腫瘤組織裡的濃度要 5 µg/g 以上才穩定見效。劑量一高，那罐「便宜又熟悉」的藥就換了一副面孔：肝毒性、心臟負擔，還有透過 CYP3A4 和 P-醣蛋白惹出來的藥物交互作用。Osborn 觀察到近兩成八的病人出現不良反應，多半是肝毒性和腸胃症狀，而且跟較高的血中濃度綁在一起。Moriyama 記錄過更凶的一次：itraconazole 抑制 CYP3A4 和 P-醣蛋白，讓合併使用的長春新鹼（vincristine）神經毒性嚴重爆表。所以到了腫瘤劑量，它需要治療藥物濃度監測，需要有人盯著肝功能和心臟，也得把病人手上同時在吃的每一種藥攤開來查交互作用。

把證據攤開來看，等級參差。BCC 那個第二期試驗算 level II；嬰兒血管瘤、HHT、皮膚鱗癌，大多停在 level IV 的病例系列；血管瘤和 ALHE 甚至只有 level V 的個案報告。抗藥性和轉移的資料令人期待，卻都還是零星的軼事，機轉也沒摸清楚。到現在，沒有標準化的生物標記可用，臨床終點也沒定清楚，更缺一場正面對決 FDA 核准藥物的比較試驗。

作者把話講得很實在： 在印度這類買不起vismodegib的地方，這老藥是一條實際的路，值得好好做一次隨機對照試驗算清楚。

一罐一九九二年上市的抗黴菌藥，被人撞見在做另一件事。標籤沒改，適應症沒改，改的只是我們知道它還會做什麼。在那場帶著分子終點的隨機試驗跑完之前，itraconazole對付皮膚癌的第二人生，就卡在「看起來成立」這四個字上——而「看起來成立」，還不是「成立」。

COI 揭露：本文是我讀 Kaur 等人 2026 年發表於《Clinical and Experimental Dermatology》的一篇老藥新用綜述後整理的閱讀筆記，內容全部以該篇文獻為界。

文中提到的 itraconazole 抗腫瘤用途皆屬仿單標示外（off-label），尚未取得核准，不構成任何處方或治療建議。我與 itraconazole 相關產品無商業利益關係。