ACE 抑制劑來自蛇毒：巴西蝮蛇與 2026 搞笑諾貝爾

ACE 抑制劑跟蛇有什麼關係？這類降血壓藥源自巴西蝮蛇毒液，連乾咳 5–35%、嘴唇眼皮腫（血管性水腫）0.1–0.7% 也是。今年，一篇踩這種蛇的撤稿論文得了搞笑諾貝爾生物獎。

張宏嘉 Benjamin Chang 皮膚科專科醫師 · VSKIN 院長 · PSKIN 主治醫師

發表於 2026年10月16日 · 更新於 2026年10月20日 論文導讀

2026 年 9 月 3 日，瑞士蘇黎世，搞笑諾貝爾生物獎（Ig Nobel Prize）頒給了一群巴西研究者。他們的研究方法是：穿上安全靴，一腳一腳輕踩巴西蝮蛇的頭、身體和尾巴，記下牠什麼時候會咬。

同一種蛇，半個世紀前給了醫學一整類降血壓藥，叫 ACE 抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor）。藥袋上學名以 -pril 結尾的那些藥，都是這一支的後代。藥裡沒有蛇毒：它是照著毒液裡的分子重新設計、用化學方法合成的。

吃這類藥的人，有些會乾咳，少數人嘴唇、眼皮突然腫起來。這兩件事的原因，也要回到那條蛇的毒液裡找。

如果你正在吃 -pril 結尾的藥、嘴唇或眼皮腫過，可以先跳到後面〈為什麼吃 ACE 抑制劑會乾咳、嘴唇腫？〉那一節和它後面的「臨床意義」框；舌頭腫、喉嚨緊、呼吸不順，直接去急診。想先看踩蛇實驗怎麼做，在文章後段〈踩巴西蝮蛇的研究怎麼做〉。

巴西蝮蛇是什麼蛇？

巴西蝮蛇，也有人譯作巴西矛頭蝮蛇，當地叫 jararaca，是巴西東南部最常見的毒蛇，也是那一帶多數蛇咬的元兇。踩蛇論文引用的數字是，跟牠有關的中毒在巴西每年約兩萬起。

牠跟台灣的龜殼花是近親，同屬蝮蛇科、同樣靠頰窩感熱、毒液同樣以出血毒為主。

ACE 是什麼？身體裡控制血壓的兩條路

第一條路會把血壓往上推。腎臟分泌一種叫腎素（renin）的酵素，從血漿裡一種由肝臟製造的蛋白質上，剪下十個胺基酸長的小片段，叫血管張力素 I（angiotensin I）。它本身幾乎沒有作用。要再經過 ACE（血管張力素轉化酶）從尾端剪掉兩個胺基酸，變成八個胺基酸的血管張力素 II，才會讓血管收縮、促使醛固酮（aldosterone）分泌。

第二條路的主角是緩激肽，一個九個胺基酸的胜肽，作用大致相反：讓血管擴張、讓血管壁變得比較會滲水。

1965 年，一篇權威的藥理學回顧替第一條路下的結論是，它是調節電解質的荷爾蒙系統，「It seems unlikely that the system usually operates as a direct pressor system」（這個系統看起來不太像平常就直接在升高血壓）。那篇回顧裡，ACE 只佔一小段，42 個英文字。

到了 2020 年，以這條路為標靶的藥物，是心血管科將近一半病人治療的基礎。中間發生的事，是從蛇毒開始的。

1949 年：緩激肽是靠巴西蝮蛇的毒液找到的

1949 年，聖保羅生物研究所的 Rocha e Silva、Beraldo 與 Rosenfeld 把巴西蝮蛇的毒液加進血漿球蛋白裡，放出一種會讓血壓下降、讓平滑肌收縮的物質。他們替它取名叫緩激肽。

也就是說，緩激肽這個分子，本身就是被這種蛇的毒液「放」出來才被人看見的。

1965 年：毒液本身沒有作用，卻讓緩激肽變強

接著出場的是年輕的巴西藥理學家 Sérgio Ferreira。1962 年，他與 Rocha e Silva 已經合作發表過：有些化學物質可以擋住血漿裡分解緩激肽的酵素，讓緩激肽的作用變強。

1965 年，Ferreira 以博士論文的內容發表了一份巴西蝮蛇毒液的萃取物。那是幾種短胜肽的混合物，每一條 5 到 11 個胺基酸長。單獨給，它不會讓平滑肌收縮；跟緩激肽一起給，緩激肽的作用就被放大。他把它叫做 BPF（bradykinin-potentiating factor，緩激肽增強因子），最可能的解釋是它擋住了緩激肽的分解。

後來親手做出關鍵實驗的 Bakhle，在 2020 年的回顧裡這樣定位它：這是第一個天然存在的緩激肽分解酶抑制劑。

第二志願：Ferreira 沒去牛津，去了倫敦

Ferreira 原本的計畫是去牛津大學藥理系 Paton 那裡做博士後。他太太在倫敦找到了研究工作，於是他把獎學金轉到倫敦皇家外科醫學院藥理系，進了 John Vane 的實驗室。

Vane 當時剛開始研究一個問題：身體自己分泌的血管活性物質，流過血液循環之後去了哪裡。他用一套新發展的生物檢定法，直接在活的動物身上量血中的這些物質。Ferreira 熟悉緩激肽，就分到這個題目。

他在貓身上的第一篇結果是：緩激肽流過肺循環一次，約 80% 就被分解掉了，而靜脈注射 BPF 擋得住這個分解。

同一個實驗室裡，另一位博士後 Kevin Ng 在追血管張力素。他發現流過肺循環不會分解血管張力素 II，卻會把沒有活性的血管張力素 I 轉成血管張力素 II，而且比在血液裡轉得更快、更多。

兩個人的結果放在一起，指向同一個地方：肺血管裡有一個很活躍、又很挑食的胜肽酶，一邊拆緩激肽，一邊轉換血管張力素。Ng 與 Vane 提出，這兩種活性可能來自同一個酵素。

Bakhle 認為，Ferreira 的「第二志願」才是整個發現的關鍵。如果他去了牛津，那些實驗大概不會做；Vane 可能也不會拿緩激肽來研究，只專心做血管張力素；BPF 更不太可能被拿去測 ACE。

一個酵素，兩份工作

1968 年，事情又湊巧了一次。Vane 的實驗室裡剛好已經有一份從狗肺做出來、沒有細胞的萃取液，裡面有 ACE 的活性，幾乎沒有分解血管張力素的活性。Bakhle 拿它來測：同一個分層裡，ACE 的活性和分解緩激肽的活性都在，而且兩者都被 BPF 擋住。

Bakhle 回頭看這組實驗，說它們「不只是高度投機」，完全靠時間和空間上的巧合：Ferreira 和 Ng 的結果要剛好在大家腦子裡還熱著，狗肺萃取液、BPF 和合成的血管張力素 I 要剛好同時在手邊。在那種情況下，先做實驗、再評估結果比較容易；如果事先做更周延的科學分析，大概只會打消做實驗的念頭。

1970 年，Erdös 的團隊把這件事寫進論文標題：同一個「雙胜肽羧基胜肽酶」，既轉換血管張力素 I，也讓緩激肽失去活性。ACE 從此多了一個名字，kininase II。

同一年，Ferreira 與 Lewis Greene 從毒液裡分離出 BPF 的個別胜肽，一個是五胜肽，其餘是九胜肽和十胜肽。這些胜肽放大緩激肽的強弱順序，跟它們抑制 ACE 的強弱順序一樣。

到這裡，整件事的邏輯接上了。ACE 一個酵素做兩份工作：做出升壓的血管張力素 II，拆掉降壓的緩激肽。擋住它，血管張力素 II 就做得少。

Squibb：一個多數臨床意見不看好的計畫

要把毒液胜肽變成藥，需要的人力和技術，已經超過回到巴西的 Ferreira 和在倫敦的 Vane 能提供的。兩人把計畫帶到美國紐澤西的 E.R. Squibb，當時是一家規模不大的藥廠。

他們的說法是：做一個比毒液九胜肽更小的合成類似物，擋住血管張力素 II 的生成，就有機會成為降血壓藥。當時徵詢到的臨床意見，多數不認為這行得通。

Squibb 研究所的所長 Arnold Welch，多年前在耶魯醫學院藥理系當系主任，Vane 是他手下的助理教授。Welch 1967 年轉到 Squibb，Vane 不久後當了 Squibb 的藥理資深顧問。Bakhle 寫，Welch 決定啟動這個計畫，很大程度是因為他跟 Vane 的交情，以及他信任 Vane 的科學判斷。

Squibb 指派兩個人：生化學家 David Cushman 與胜肽化學家 Miguel Ondetti。

Teprotide 降得了血壓，卻只能打針

接下來六年，Cushman 用兔肺純化的 ACE 和合成受質，建立了第一個以分光光度法量 ACE 活性的檢測。這個方法後來被沿用、改良至今。

Ondetti 把毒液裡最強的九胜肽定出序列、再合成出來，代號 SQ 20881，學名 Teprotide（1971）。1974 年，它在少數高血壓病人身上做出降壓效果，證明「擋住 ACE 可以降血壓」這個想法在人身上成立。

問題是 Teprotide 是胜肽，只能打針，不能口服。計畫的主要目標，是做出一個分子小、能口服的類似物，這一步一直沒有成功。Squibb 決定關掉這個計畫。

清抽屜時讀到的一篇論文，變成了 Captopril

Cushman 後來親口告訴 Bakhle 這段經過：計畫被關之後，他在清理跟 ACE 有關的抽印本，翻到 Byers 與 Wolfenden 寫的一篇論文，主題是另一個酵素「羧肽酶 A」（carboxypeptidase A）的抑制劑 benzylsuccinic acid。

Cushman 的靈感是：照同樣的思路，把 ACE 的活性位置想成一個類似的口袋，替它設計能卡進去的小分子。他設計，Ondetti 合成、測試，又做了十幾個。

其中一個代號 SQ 14225，就是後來的 Captopril。1977 年《Science》那篇論文的方法，一句話說完：根據 ACE 已知的化學性質，推想它活性位置那個口袋的形狀，設計能卡進去的小分子。口服給大鼠，它擋住了升壓的作用、降低了血壓，同時加強了緩激肽的降壓作用。

最後那半句，在 1977 年寫的時候是藥效的佐證。後來它的另一面才慢慢浮出來。

Bakhle 也記下了人的部分。這個計畫最後能成，跟 Cushman 的個性有關：計畫正式關掉之後他還繼續做，他相信一個非胜肽、能口服的小分子 ACE 抑制劑一定存在，在很多人看來，那份相信已經超過了理性。Vane 則在 1973 年接任 Wellcome 實驗室的研究主任，辭去 Squibb 的顧問，所以 Captopril 最後的設計、合成與測試，是在沒有他積極支持下完成的。

1981 年，Captopril 獲美國 FDA 核准治療高血壓。

從 Captopril 到 -pril 家族，再到沒有乾咳的 ARB

Captopril 之後，其他藥廠的 ACE 抑制劑很快跟上，Enalapril 是其中之一，學名都以 -pril 結尾。臨床醫師用得順手之後，又陸續把它用到心衰竭、心肌梗塞之後與腎臟保護。2018 年的一篇回顧估計，全世界約有四千萬人在吃 ACE 抑制劑。

ACE 抑制劑的成功，也讓另一條路重新有人投資：直接擋住血管張力素 II 的受體。1995 年，第一個血管張力素受體阻斷劑（angiotensin receptor blocker，ARB）Losartan 獲 FDA 核准。Bakhle 寫，ARB 現在用得幾乎跟 ACE 抑制劑一樣廣，它的主要臨床優點，是沒有 ACE 抑制劑的乾咳。

為什麼一個會咳、一個不會？答案還是在緩激肽。

Bakhle 把這段歷史的成功，歸給三樣東西：機運、巧合與信念（chance, coincidence and conviction），並引用巴斯德的話：機運眷顧準備好的心靈。

為什麼吃 ACE 抑制劑會乾咳、嘴唇腫？

蛇毒胜肽當初被注意到，是因為它讓緩激肽留下來。Captopril 是照著同一個酵素設計的，這個作用也一起繼承了下來。

擋住 ACE，血管張力素 II 做得少了；同時緩激肽，還有另一個由 ACE 分解的胜肽 P 物質（substance P），也拆得比較慢。它們累積起來，讓血管擴張、血漿往組織裡滲。這就是乾咳和血管性水腫的來源。

也就是說，這類藥最為人知的兩個副作用，正是它當初被發現的原因。

留下來的緩激肽，對降血壓本身有沒有幫忙、幫了多少，Bakhle 2020 年寫，從最早研究 BPF 到現在仍沒有令人滿意的答案，因為實際在病人身上量緩激肽濃度的研究很少。它跟副作用有關，證據則一致得多。

ACE 抑制劑的乾咳：多常見、停藥後多久會好？

美國胸腔醫師學會 2006 年的實證指引整理：ACE 抑制劑引起的乾咳，報告的發生率在 5% 到 35% 之間；在因為慢性咳嗽來就診的病人裡做的研究，比例低得多。

它可能在吃第一顆藥之後幾小時就出現，也可能吃了幾個月才開始。機轉還沒有定論，可能跟累積在上呼吸道或肺裡的緩激肽、P 物質，以及緩激肽刺激產生的前列腺素有關。

停藥之後，多半 1 到 4 週緩解，也可能拖到 3 個月。唯一一致有效的處理是由醫師把那顆藥換掉；指引也寫到，有些藥物可以減輕咳嗽，要不要用由醫師判斷。ARB 引起咳嗽的比例，看起來跟對照藥差不多。少數只有乾咳的人，重新吃回 ACE 抑制劑之後，咳嗽沒有再出現；這一句不適用於嘴唇、舌頭腫過的人。

指引的結論是：一位慢性咳嗽的病人如果在吃 ACE 抑制劑，不論咳嗽跟開始吃藥隔了多久，都要把藥列入可能的原因。

Bakhle 對這個副作用有一句旁白：乾咳這件事，也許同住的家人、同事比病人本人更難忍受。

ACE 抑制劑引起的血管性水腫，為什麼像蕁麻疹又不是？

緩激肽一多，皮膚和黏膜底下的血管開始滲水，結果是嘴唇、眼皮、舌頭、臉的一側突然腫起來，這叫血管性水腫（angioedema）。

ACE 抑制劑引起的血管性水腫，發生率約 0.1–0.7%。比例不高，但吃的人多：2018 年的回顧寫，急診看到的血管性水腫，約三分之一來自 ACE 抑制劑。

在一個 12,557 人服用 Enalapril 的隨機試驗裡，0.68%（86 人）發生過血管性水腫。剛開始吃藥的那段時間最多，每月每千人約 3.6 例，之後降到每月每千人約 0.4 例，但任何時候都可能發生，吃了幾年才第一次腫，也不奇怪。比較容易發生的人包括黑人、曾經有藥疹、65 歲以上、有季節性過敏。這 86 人裡，2 人住院，沒有人需要插管或其他呼吸道處置。

這種腫會出現在皮膚科門診，常被當成蕁麻疹。差別在於：

• 沒有一塊一塊的風疹塊，只有腫
• 走的是緩激肽、不是組織胺，所以對蕁麻疹有效的抗組織胺，在這裡效果不可靠
• 驗血驗不出來，沒有檢驗可以確診，靠的是醫師問到「你有沒有在吃降血壓藥」

〈CSU 是什麼？慢性自發性蕁麻疹的分型與治療〉那篇在鑑別診斷裡列了一項「緩激肽介導的血管性水腫」。如果你是反覆只有腫、沒有風疹塊，吃抗組織胺又壓不下來，回頭看那一篇可以知道醫師還會考慮哪些病；去看診時，記得把藥袋一起帶給醫師看。

踩巴西蝮蛇的研究怎麼做、為什麼得搞笑諾貝爾又撤稿？

做實驗的是 João Miguel Alves-Nunes，聖保羅州立大學（Universidade Estadual Paulista）的研究生，實驗在布坦坦研究所（Instituto Butantan）的實驗室做，他是第一作者兼通訊作者。論文 2024 年 5 月 3 日刊在《Scientific Reports》（Nature 集團的開放取用期刊）。

116 條巴西蝮蛇，包括成蛇、一歲半的青年蛇與出生 14 天的新生蛇，一條一條放進鋁板地面、保麗龍圍起來的場地。研究者穿著安全靴，隨機輕踩頭、身體中段、尾巴各十次，每三秒一次；對照是靴子踩在離蛇 5 公分以內的地上，但不碰到牠。

原論文的圖：上排是容易被咬的自然情境（被踩到或逼到角落、小蛇停在枝葉上、草叢偽裝、田邊翻過的土），下排是聖保羅州沿海與高地的蛇咬發生率。

結果是：踩頭，大約 44% 會被咬；踩身體中段 20%；踩尾巴只剩 11%。出生 14 天的新生蛇，咬人的機率是成蛇的 2.17 倍。

研究者再拿巴西的蛇咬通報對照：天氣比較暖、蛇體型比較小的沿海地區，以農村人口計算，每年每十萬人有 500 件蝮蛇屬的蛇咬，高地是 278 件。作者自己寫明，這些資料只看得出關聯，不能證明因果。

主辦單位寫的得獎理由，翻成中文大約是：在不同溫度、一天裡的不同時段，反覆輕踩各種毒蛇身上的各個部位，想弄清楚什麼會讓毒蛇咬人、什麼不會。頒獎典禮上，第一作者本人到場領獎。

論文刊出後，有人對動物實驗提出疑慮。2025 年 2 月 11 日，期刊撤稿。撤稿聲明寫得很短：布坦坦研究所的動物倫理委員會確認，當初發給作者的實驗許可，不包含新生蛇，也不包含「輕踩」這個方法。六位作者全部不同意撤稿。

撤稿的理由是程序，不是數據造假。不過撤稿之後，這些數字就不再算是經過正式發表的結果，引用的時候要一併說明。搞笑諾貝爾獎的口號是「先讓人笑，再讓人想」，它不看論文還在不在，主辦單位頒獎時引用的，仍是這篇已撤稿的論文。

同一個晚上的物理獎，頒給一群算出「尿流斜 30 度打到牆就幾乎不濺」的工程師；他們的實驗也只在實驗室裡用水做，數字要怎麼讀，寫在〈尿尿為什麼會濺？2026 搞笑諾貝爾物理獎小便斗〉。

從毒液找藥，不是每一條路都走得像 ACE 抑制劑這麼遠。2026 年 JAAD 登了一篇拿台灣人叫飯匙倩的那種眼鏡蛇（Naja atra）的毒衍生多肽，去治皮蛇神經痛的試驗：四週的止痛跟口服藥打平，但沒有安慰劑組、只有 80 人。從 1936 年的蛇毒止痛論文到這一篇，見〈眼鏡蛇毒能止皮蛇的痛嗎？對上 pregabalin 的試驗〉。

在台灣被蛇咬，該怎麼做？

台灣常見的毒蛇裡，龜殼花和赤尾鮐（赤尾青竹絲）是出血毒，咬傷處會很快腫起來，可能起水泡、皮下出血，嚴重時組織壞死。衛福部的建議是「五要五不」：

• 要：當成毒蛇咬傷處理；記住蛇的外觀特徵；脫掉戒指、手環這類飾品，免得腫起來拿不下來、勒住手指；在傷口上緣包紮，減緩毒液擴散；保持冷靜，盡快就醫
• 不要：割開傷口；用嘴吸毒液；冰敷；喝酒或刺激性飲料；拖延就醫

踩蛇論文的醫院資料，是靠病人把蛇帶來才有的。在台灣，不必、也不要去抓蛇。安全的話遠遠拍一張照片，讓醫師判斷用哪一種抗蛇毒血清。

走進草叢之前先看清楚腳下，這是那篇撤稿論文能留給一般人的建議。至於藥袋上那個 -pril，它的來歷要回到 1949 年聖保羅的實驗室，回到一管巴西蝮蛇的毒液。