皮膚科 ›乾癬、自體免疫皮膚病

一顆口服藥，試圖做到注射針才做得到的事

當乾癬治療遇上TYK2抑制劑，一場關於機轉、記憶與長期緩解的對話正在展開。乾癬的病灶不只長在皮膚表面。

張宏嘉 Benjamin Chang 皮膚科專科醫師 · VSKIN 院長 · PSKIN 主治醫師

更新於 2026年5月9日 乾癬JAK生物製劑

當乾癬治療遇上TYK2抑制劑，一場關於機轉、記憶與長期緩解的對話正在展開

乾癬的病灶不只長在皮膚表面。那些增厚、脫屑、反覆發作的斑塊，背後是一場從皮膚深層延伸到全身的免疫失調——腎臟腫大、關節侵蝕、心血管風險，這些在乾癬患者身上不是罕見的合併症，而是疾病本質的延伸。

治療它，一直不容易。

日本有11種生物製劑和5種口服藥核准用於斑塊乾癬，光是「哪個病人、哪個時間點、該用哪一種」這個問題，就足以撐起一場學術研討會。而在最近幾年，一個名字開始被反覆提起：Deucravacitinib（舒停復膜衣錠，Sotyktu）。

它的特殊之處，從它打開的那扇門開始。

鎖住的不是ATP

要理解舒停復為什麼不一樣，先要理解一個問題：為什麼以前沒有人做出TYK2特異性的抑制劑？

JAK家族有四個成員——JAK1、JAK2、JAK3、TYK2。它們全部共用同一種底物：ATP。傳統JAK抑制劑搶的是ATP的結合位，偏偏那個結合位的立體結構在四種JAK之間相似到幾乎長得一樣。要針對TYK2開發選擇性藥物，用ATP競爭這條路幾乎走不通。

舒停復走了另一條路：它鎖住的是TYK2的假激酶域（pseudokinase domain）。

假激酶域的功能是調控激酶域，每個JAK分子的假激酶域結構各不相同——這裡有足夠的個體差異可以利用。舒停復一旦與TYK2的假激酶域結合，就讓整個蛋白質產生構型變化，讓激酶域的ATP結合口扭曲到失去功能。整個過程不碰JAK1、JAK2、JAK3。

日本教授 Watanabe 在演講中這樣描述這個機制的意義：「因為假激酶域在各個JAK分子之間的結構是獨特的，我們可以更輕易地建構出TYK2專一的變構抑制劑，讓其他JAK分子保持完整。這就是這個治療安全性輪廓更好的原因。」

換句話說，它的選擇性來自鎖的形狀，而不是力氣。

TYK2坐在哪裡？

TYK2在乾癬發炎鏈條裡的位置，決定了這個抑制劑影響的廣度。

當皮膚受到刺激，漿細胞樣樹突細胞（pDC）是最早行動的一批細胞，它們大量分泌IFNα/β，這個訊號需要TYK2才能往細胞內傳遞。IFNα/β點燃了CD8⁺ T細胞的活化，接著是Th17的擴增，最後是IL-17和IL-22的大量釋出，角質細胞收到訊號後啟動NF-κB，皮膚開始增厚、脫屑、紅腫——乾癬斑塊就這樣長出來。

IFNα/β絕對不是可有可無的中間角色。2004年，Boyman等人做了一個用免疫缺陷小鼠移植人類乾癬非病灶皮膚的實驗：只要注射抗IFNα/β中和抗體，皮膚就不長病灶；先封鎖pDC、再外加IFNα，病灶又回來了。這個實驗把IFNα定位成乾癬點火的第一根火柴，而這根火柴的傳導依賴TYK2。

除了IFN-I，TYK2同時參與IL-23（→ Th17擴增，via STAT3）、IL-12（→ Th1，via STAT4）、IL-22（→ 角質細胞效應）的受體訊號複合體。Watanabe教授在演講中特別提到一個微妙之處：TYK2也部分參與IL-13訊號——這讓TYK2抑制在免疫調節上維持了某種平衡，不至於單方向壓制某一條免疫軸。

用他的話說：「這種平衡壓制的免疫方向調節，對乾癬來說是一件幸運的事。」

Treg的變節：IL-23把免疫煞車改裝成油門

乾癬患者長期有一個謎題：調節性T細胞（Treg）應該是免疫系統的煞車，為什麼在乾癬患者身上煞不住？

2019年，Kannan等人在鼠模型裡找到了部分答案。他們在小鼠皮內注射IL-23誘導乾癬樣皮膚炎，結果看到FoxP3⁺ Treg的比例確實上升——但與此同時，FoxP3⁺IL-17A⁺ 雙陽性細胞也大量出現。更關鍵的一張圖顯示：在Treg族群中，Th17樣細胞的fold change高達10倍，在Tconv族群裡幾乎沒有變化。

意思是：IL-23直接把Treg改裝成了會分泌IL-17的細胞。煞車被改裝成油門，而這個改裝需要IL-23訊號，IL-23訊號依賴TYK2。

這個機制解釋了為什麼封鎖IL-23的藥物（例如guselkumab）比封鎖IL-17的藥物（例如secukinumab）在停藥後能維持更長的緩解——前者修復了煞車本身，後者只是踩住油門的輸出端。

停藥後，誰撐得住？

Watanabe教授引用了一份口服藥停藥後療效維持的比較數據：舒停復在停藥12週後，仍有50%的患者維持PASI 75——這個數字明顯高於其他口服選項，更接近Ustekinumab或Infliximab的曲線。

這正是日本臨床界開始把舒停復稱為「口服生物製劑」的原因。

機轉上的解釋來自IL-23抑制劑的皮膚免疫學研究。2021年，Mehta等人比較Guselkumab（IL-23p19i）與Secukinumab（IL-17Ai）治療後的皮膚免疫細胞變化，發現：Guselkumab在第24週時讓CD8⁺ 組織駐留記憶T細胞（TRM）顯著下降，Treg族群維持穩定；Secukinumab對CD8 TRM幾乎沒有影響，Treg卻反而下降。

Watanabe教授把CD8 TRM稱為「disease seed」——疾病的種子。能清除種子的藥物，停藥後才有機會撐得更久。舒停復的機轉與IL-23i高度重疊，他直接說：「TYK2抑制劑用藥後的免疫圖譜，可能與IL-23i相似，有助於更長期的疾病穩定。」

日本患者，為什麼效果更好？

臨床數據上有一個值得注意的現象：舒停復在日本患者的療效指標，系統性高於全球整體數據。

Watanabe教授的假設是BMI。

日本成人的平均BMI明顯低於西方人群，藥物在體重較輕的患者體內達到的血中濃度相對較高，藥效比例也可能隨之提升。他同時提到，對搔癢症狀顯著、以及年長患者，舒停復是值得優先考慮的選項——這兩個族群對注射針的接受度通常較低，口服藥的便利性在這裡成了實質意義上的治療優勢，而不只是患者偏好的問題。

一顆藥的位置

在日本目前的乾癬治療金字塔裡，舒停復的位置仍用問號標示——它坐在傳統口服免疫抑制劑（Cyclosporine、MTX）和生物製劑之間，確切的階層還在等更多真實世界數據落定。

但機轉的邏輯已經指向了一個方向：它壓制IL-23、IL-12、IFN-I，在乾癬的發炎上游同時關掉三個訊號源；它的安全輪廓因為不碰JAK1/2/3而比泛JAK抑制劑更乾淨；它停藥後的效果維持，比其他口服藥更接近注射生物製劑。

你有哪位患者，明明需要系統治療，卻對打針這件事遲疑了很久？

你想到的那個人，可能就是這顆藥等待的對象。

本文根據Watanabe教授演講內容整理，藥物使用請依核准適應症及醫師臨床判斷。