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皮膚的戰事與那些試圖改寫規則的人

我時常在想，為什麼有些疾病會成為一個時代的試驗場。不是因為它最致命，也不是因為它最罕見。

張宏嘉 Benjamin Chang 皮膚科專科醫師 · VSKIN 院長 · PSKIN 主治醫師

更新於 2026年4月17日 生物製劑乾癬JAK

我時常在想，為什麼有些疾病會成為一個時代的試驗場。

不是因為它最致命，也不是因為它最罕見。而是因為它的複雜性，恰好與人類對免疫系統的理解深度形成了某種奇特的共振——每當科學往前走一步，這個疾病就像一面鏡子，把那一步的意義照得更清楚。

乾癬，就是這樣一面鏡子

很長一段時間，人們把乾癬理解成一個皮膚的問題。那些覆滿銀白鱗屑的斑塊、那些在手肘和頭皮反覆出現又反覆消退的病灶，讓人很自然地把目光停在表面。早期的治療邏輯也是這樣：煤焦油、水楊酸、光療、免疫抑制劑——手段不同，但方向是一致的，就是試圖讓皮膚安靜下來。

後來科學家開始往更深的地方挖，挖到了免疫系統的核心。他們發現，那些皮膚上的動靜，不過是一場更大戰爭的體表投影。真正的戰場，是免疫細胞之間那個複雜而精密的訊號網絡。

這個發現，改變了一切。

二十世紀末，一種叫做腫瘤壞死因子α（TNF-α）的細胞激素被確認為乾癬發炎的重要推手。于是第一批生物製劑誕生了。adalimumab（Humira）、infliximab（Remicade）、etanercept（Enbrel）——這些名字在皮膚科醫師的記憶裡，帶著那個年代特有的興奮感。不是因為它們完美，而是因為它們第一次讓人看見：對著分子層面精準出擊，比在皮膚表面苦苦周旋，效率高出了整整一個數量級。

這是第一次升級。

往上游走再往上游走

但科學從不滿足於第一次升級。

TNF-α 抑制劑的問題，是它切入的位置太靠前線。TNF-α 是發炎反應的擴大器，一旦按下它，效果是廣泛的，代價也是廣泛的——感染風險增加，身體其他部位的免疫防線也跟著鬆動。研究者開始思考：能不能找到一個更上游的位置，在訊號還沒全面擴散之前就攔截它？

答案在幾年後陸續出現。

IL-12 和 IL-23，這兩個細胞激素共享一個次單元叫做 p40。ustekinumab（Stelara）的出現，就是以這個共享結構為目標，一次封鎖兩條路徑。療效比 TNF 抑制劑更深入，更持久。接著，研究者進一步發現，在乾癬的故事裡，真正的主角其實是 IL-23——更精確地說，是 IL-23 裡一個叫做 p19 的次單元。它是 Th17 細胞軸心的指揮官，負責維持那個讓皮膚持續發炎的慢性程式。

guselkumab（Tremfya）、risankizumab（Skyrizi），這批只鎖定 IL-23 p19 的生物製劑，把療效帶上了一個新的高度。risankizumab 2025 年的年銷售達到 175 億美元——這個數字背後，是成千上萬個皮膚終於得到喘息的病人，也是一整套更精準免疫學邏輯的商業驗證。

與此同時，IL-17 這條路線也在平行發展。secukinumab（Cosentyx）、ixekizumab（Taltz）把矛頭對準 Th17 細胞的主要武器 IL-17A，起效快，清除率高，成為另一個重要支柱。

口服的誘惑，與長期懸而未解的難題

生物製劑帶來了療效的革命，但它自己也帶著一個天生的限制。

注射。冷藏。醫院或診所。這些字眼，對慢性病患者而言，意味著每隔幾週就要回來一次，意味著行程被綁住，意味著旅行變得麻煩，意味著一種隱性的、不停提醒你生病了的儀式感。

於是口服藥的需求一直都在那裡，等待被更好地滿足。

apremilast（Otezla），一個 PDE4 抑制劑，率先在口服領域站穩了腳跟。它的療效不能和生物製劑相比，但它開了口，讓人看見口服標靶藥在乾癬不是沒有位置的。後來，deucravacitinib（Sotyktu）帶著一個更精緻的設計入場：它不像傳統 JAK 抑制劑那樣直接佔據酵素的活性位點，而是去堵住 TYK2 的調節域，讓這個訊號分子無法被 IL-23 和 IL-12 正確激活。這個叫做「變構抑制（allosteric inhibition）」的機制，讓 deucravacitinib 對 TYK2 的選擇性遠高於其他 JAK 家族成員，副作用的廓形因此變得更乾淨。

2026 年 3 月，FDA 進一步批准 deucravacitinib 用於乾癬性關節炎，把這條 TYK2 路線的應用場景繼續往外延伸。在中國 101 名乾癬患者進行的真實世界前瞻性研究中，24 週時的 PASI75 達標率為 77.2%，PASI90 為 58.4%，且無嚴重不良事件——在亞洲族群裡，這個數字提供了一定的現實支撐。

但 deucravacitinib 的口服故事，就在 2026 年遇到了一個更強勁的挑戰者。

一顆改寫規則的胜肽

2026 年 3 月 18 日，美國食品藥物管理局核准了 icotrokinra（ICOTYDE）用於中重度斑塊型乾癬。

從技術分類上，它是一顆口服大環胜肽（macrocyclic peptide）。但這個分類本身並不足以解釋它的重要性。

更重要的，是它切入的位置。

前面說過，guselkumab 和 risankizumab 把矛頭對準 IL-23 的配體——也就是那個信使分子本身。但 icotrokinra 走的是另一條路：它直接封鎖的是 IL-23 的受體（IL-23R），也就是接收那個信使的細胞端口。邏輯上，這意味著即使 IL-23 仍在血液中流動，它也找不到地方發出指令。整個 Th17 軸心的長期維持程式，在這個位置被切斷。

更難得的是，它是口服的。

一顆藥錠，每天一顆，不需要注射，不需要冷藏，不需要隔幾週回診一次。這個特性，讓它把原本屬於生物製劑世代才能觸及的免疫學精準度，包裝進了接近普通慢性病藥物的使用情境。

臨床數據讓這個論點有了具體的重量。根據 PubMed 2026 年發表的兩項系統性回顧與 meta-analysis，納入五個隨機對照試驗、共約 2000 名受試者的分析顯示，icotrokinra 在第 16 週時，達到 PASI 90 的相對風險是安慰劑的 13.82 倍，達到完全清除（PASI 100）的相對風險更高達 31.65 倍。不良事件發生率與安慰劑相比並無顯著差異。在 Phase 3 的 ICONIC-ADVANCE 試驗中，icotrokinra 在第 24 週的皮膚清除表現，直接頭對頭地優於 deucravacitinib。ICONIC-LEAD 的 52 週長期數據則確認了這個療效的持久性。

這是一個信號：口服化，從此不再必然等於降格。

IL-17 的另一面，以及那些被遺漏的訊號

與此同時，另一個故事在稍微不同的邏輯下展開。

bimekizumab（Bimzelx），UCB 推進的一顆雙重 IL-17 抑制劑。

IL-17 家族裡有多個成員，但長期以來，乾癬治療鎖定的幾乎都是 IL-17A——secukinumab 和 ixekizumab 都是這樣。直到研究者開始注意到，皮膚角質細胞的發炎反應中，IL-17F 的作用並不是可以忽略的配角。對某些對 IL-17A 抑制劑反應不佳的患者而言，IL-17F 軸可能仍在持續提供燃料。

bimekizumab 的設計，就是把A和F一起封鎖。

BE RADIANT 試驗的三年隨機對照數據，2026 年發表在 JAMA Dermatology，給出了一些很具體的比較。在第 4 週，使用 bimekizumab 的患者中有 46.1% 達到完全無脫屑，而 secukinumab 組是 21.6%。到第一年，同步達到皮損完全清除（PASI=0）且皮膚病生活品質指數達標（DLQI 0/1）的比例，bimekizumab 組是 61.7%，secukinumab 組是 42.7%。更值得注意的是，當 secukinumab 組的患者在試驗第一年後切換到 bimekizumab 時，他們的各項指標都出現了進一步提升，並在此後的兩年維持在高水準。

對難治部位而言，這個差距更加明顯。在另一篇分析頭皮、指甲與掌蹠乾癬的長期數據研究中，bimekizumab 對比 adalimumab、ustekinumab 和 secukinumab，在第 24 至 52 週的完全清除率全面領先，且這些數字在四年的追蹤中續維持——頭皮完全清除率 79.5%，指甲 61.6%，掌蹠 88.7%。

指甲乾癬，一直是讓皮膚科醫師最頭疼的難題。那些增厚、點狀凹洞、油滴樣改變的指甲，過去幾乎所有藥物都難以讓它長期完全恢復。61.6% 的四年完全清除率，在目前上市的藥物裡，是迄今最高的數字之一。

bimekizumab 給出的啟示，是「紅海不是不能做，而是你必須拿出足夠清晰的臨床差異化」。它沒有發明一個新的靶點，它只是更完整地封鎖了一條已知的通路，然後用四年的數據把這個完整性的價值，變成了可以說服臨床醫師和保險機構的語言。

當兩條河流決定合併

故事在這裡發生了一個轉彎，把乾癬賽道積累的免疫學邏輯，帶進了另一個更複雜的場域。

潰瘍性結腸炎（UC），IBD 的主要形式之一，一直是自體免疫治療的難題。難不在於沒有藥，而在於臨床緩解率普遍偏低——現有最好的單一生物製劑，長期緩解率往往在三成左右徘徊。疾病的異質性太高，發炎機制太複雜，沒有哪一條路徑的封鎖能覆蓋所有病人的需求。

VEGA 試驗，一個 Johnson & Johnson 主導的 Phase 2a 隨機雙盲概念驗證研究，試圖問一個看似簡單卻意義深遠的問題：如果我們同時封鎖兩條不同的發炎路徑，會發生什麼？

兩條路徑，一條是 TNF-α，另一條是 IL-23。

設計邏輯是有生物學依據的：TNF-α 更像急性發炎的前段擴大器，負責把發炎訊號快速放大和擴散；IL-23 則更像 Th17 軸心的長期指揮官，負責讓這個慢性發炎程式持續運轉。單打一條，等於只解決了問題的一半。把兩條一起壓住，等於同時切斷急性訊號的擴散路徑，又關掉了慢性發炎的維持開關。

2023 年發表在 The Lancet Gastroenterology & Hepatology 的 VEGA 試驗結果，讓這個假設有了第一個可靠的臨床支撐。214 名中重度潰瘍性結腸炎患者被隨機分為三組：組合用藥（guselkumab + golimumab），guselkumab 單藥，golimumab 單藥。

第 12 週時的臨床反應率：組合組 83%，golimumab 單藥 61%（P=0.003），guselkumab 單藥 75%。到第 38 週，先用組合誘導、後以 guselkumab 單藥維持的策略，臨床緩解率仍達 47.9%，遠高於 guselkumab 單藥全程的 31%，以及 golimumab 單藥全程的 20.8%。安全性方面，誘導期間無死亡、無惡性腫瘤、無結核病案例。

這個結果告訴我們，多路徑協同，在 IBD 的脈絡裡，真的有機會把療效天花板往上推一層。

把已知的重新組合也是一種創新

基於 VEGA 的數據，Johnson & Johnson 開始把 guselkumab 與 golimumab 的組合標準化，推進成一個固定劑量複方產品 JNJ-4804。2026 年 3 月，Royalty Pharma 宣布以 5 億美元與 J&J 達成研發共同資助協議，把這個賭注押進了更大規模的臨床開發。

這件事有幾個維度值得細想。

第一，它不是一個新分子，而是兩個已被 FDA 核准的舊分子的新組合。這意味著安全性廓形已有大量臨床數據支撐，不需要從零建立。第二，它代表的邏輯，是「如何更聰明地使用已知有效的工具」，而不是「繼續尋找全新的靶點」。在一個新靶點的藥物開發成本動輒數十億美元、失敗率極高的產業環境裡，這種組合策略有其現實吸引力。第三，它帶動的連鎖效應已經開始出現——Sorriso Pharmaceuticals 的 SOR102，是一個口服、腸道定向遞送的雙功能分子，設計上同時抑制 TNF-α 與 IL-23，在 22 位 UC 患者的 1b 期試驗中，高劑量組的 Mayo 反應率達 56%，安慰劑組僅 17%。

早期數據當然需要謹慎解讀。但它說明了一件事：IL-23 + TNF 的雙路徑邏輯，已經開始被更年輕的公司拿去做下一代的分子設計。這個概念，正在從一個試驗的結論，演變成一種設計哲學。

站在 2026 年往回看，然後往前望

這整個故事，如果從一個比較高的位置俯瞰，會看出一個很清楚的結構。

乾癬治療的進化，從來不是直線的替換，而是一層一層的疊加理解。每一代藥物，都是建立在前一代留下的問題之上。TNF 抑制劑揭示了免疫訊號可以被精準攔截，但也暴露了前線切入的代價；IL-17 和 IL-23 生物製劑示範了更上游的精準度，但也遇到了注射給藥的現實限制；口服小分子嘗試解決這個限制，但長期面對療效的天花板；icotrokinra，第一次在一顆口服藥里，同時收納了生物製劑等級的機轉精準度，和小分子的使用便利性。

而 bimekizumab 和 JNJ-4804 告訴我們，即使在一個看似擁擠的賽道，更完整的覆蓋——無論是對 IL-17 雙亞型的覆蓋，還是對急性與慢性發炎雙路徑的覆蓋——仍然可以打開新的臨床空間。

這個賽道真正的競爭，已經不再是誰找到了下一個全新的標靶，而是誰能在機轉設計、臨床效率、患者依從性和商業邏輯之間，找到最好的那個組合。

有時候，在診療室裡看著一個皮膚長期無法清除的患者，我會想到那些在實驗室裡靜靜工作的研究者，想到那些設計臨床試驗的人，想到那些最終讓某一顆藥物抵達藥局架上的漫長過程。

每一次皮膚安靜下來，背後都是一條很長的路。

科學的路，從來都是這樣。慢慢走，但總是往前的。