口服 TYK2 抑制劑：乾癬治療的典範轉移

口服 TYK2 抑制劑 deucravacitinib 治乾癬效果多好？第 16 週 PASI 75：PSO-1 試驗 58.4%，安慰劑 12.7%、apremilast 35.1%；PSO-2 試驗 53.0%、apremilast 39.8%。

張宏嘉 Benjamin Chang 皮膚科專科醫師 · VSKIN 院長 · PSKIN 主治醫師

發表於 2025年11月8日 · 更新於 2026年11月9日 乾癬JAK生物製劑

乾癬 (Psoriasis) 是一種影響全球數百萬人的慢性、發炎性皮膚疾病。

多年來，治療方式從局部藥膏、照光治療，進展到傳統口服藥物與生物製劑。傳統全身性療法常伴隨明顯的副作用與長期毒性；新型口服小分子藥物如 apremilast，療效又相對溫和；注射型生物製劑效果良好，但給藥方式、免疫原性風險與儲存限制，對部分病人仍是一道門檻。一個方便、安全且有效的口服藥物，始終是醫界努力的目標。

Deucravacitinib (BMS-986165)，由必治妥施貴寶 (Bristol Myers Squibb) 開發，台灣商品名為舒停復膜衣錠（Sotyktu®，deucravacitinib），正是為此而生。它憑藉獨特的化學設計與作用機制，被 “Drug Hunter” 評為 2022 年度分子 (Molecule of the Year)。發表於《美國臨床皮膚病學雜誌》(American Journal of Clinical Dermatology) 的一篇 deucravacitinib 回顧文章，根據科睿唯安 (Clarivate Web of Science) 2024 年 7 月的數據，是 2021–2022 年發表、對該刊 2023 年影響因子 8.6 貢獻最大、被引用次數最高的第一名。

1. 創新的化學設計：「氘」的巧妙運用

Deucravacitinib 的創新始於其分子結構。開發團隊利用了「氘動力學同位素效應」(Deuterium Kinetic Isotope Effects)。

什麼是氘 (Deuterium)？ 氘是氫的「重同位素」，其原子核比氫多一個中子。

為何使用氘？ 在藥物分子中，碳-氫(C-H)鍵結是藥物被肝臟酵素(CYPs)代謝分解的常見位置。

若將此處的氫換成氘，形成的碳-氘(C-D)鍵結更強，更難被破壞。

帶來的優勢

• 延長半衰期：減緩藥物代謝速度，使藥效更持久。

• 提高安全性：減少潛在有毒或不穩定代謝產物的形成。

• 提升效能與口服生體可用率。

透過這個設計，deucravacitinib 在藥物動力學上獲得了先天優勢。

2. 獨特的作用機制：「異位抑制」實現高度專一性

Deucravacitinib 是一種首創 (first-in-class) 的口服「異位 (Allosteric) TYK2 抑制劑」。這與市面上其他 JAK 家族抑制劑有著根本上的不同。

乾癬的發病機制複雜，但介白素 (IL)-23/IL-17 軸被視為主要的致病路徑。TYK2（酪胺酸激酶 2）是 Janus 激酶 (JAK) 家族的一員，負責傳遞 IL-12、IL-23 和第一型干擾素的免疫訊號。

傳統 JAK 抑制劑的侷限

• JAK 家族包括 JAK1, JAK2, JAK3 和 TYK2。許多傳統 JAK 抑制劑 (如 Tofacitinib, Baricitinib) 是透過競爭 ATP 結合的「活性結構域」(Active domain) 來發揮作用。

• 由於 JAK 家族成員間的活性結構域非常相似，這些藥物往往會同時抑制 JAK1, JAK2, JAK3。

• 問題在於，JAK1/2/3 負責許多重要的生理「管家功能」(housekeeping functions)，例如造血功能、代謝活動、生長因子反應等。抑制這些功能，是導致血球異常、血脂異常、增加感染風險或血栓栓塞等副作用的潛在原因。

Deucravacitinib 的解方

• Deucravacitinib 不與「活性結構域」結合，而是與 TYK2 特有的「調節結構域 (Regulatory domain)」結合，也就是調節性偽激酶結構域 (JH2)。

• 這個調節結構域在 JAK 家族中的結構差異性極大，使 deucravacitinib 能「專一性」地鎖定 TYK2，降低脫靶效應的風險。

• 一旦結合，deucravacitinib 會將 TYK2 鎖定在「無活性狀態」，使其無法傳遞來自 IL-12, IL-23 和第一型干擾素 (Type I IFN) 等驅動乾癬發炎的關鍵訊號。

臨床劑量數據顯示，deucravacitinib 對 JAK1/2/3 的抑制極低 (小於 2%)，因此能避開其他 JAK 抑制劑所帶來的許多毒性副作用。

為什麼選 TYK2 當標靶，基因與動物實驗先給了線索：TYK2 基因與乾癬易感性相關，TYK2 失活可提供針對乾癬的保護作用；臨床前研究中，deucravacitinib 在狼瘡和發炎性腸病的小鼠模型也展現療效。

3. 臨床數據：從二期到 POETYK 試驗

在一項針對中重度乾癬病人的二期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，每天服用 3 毫克或更高劑量 deucravacitinib 的病人，在 12 週時達到 PASI 75 的比例顯著高於安慰劑組。其中，每天兩次 3 毫克或更高劑量組，超過 60% 的病人達到 PASI 75。病人回報的生活品質（DLQI 評分）也有顯著改善。

三期是兩項為期 52 週的全球關鍵試驗 POETYK PSO-1 (N=666) 和 PSO-2 (N=1020)，共納入 1686 名中重度斑塊狀乾癬病人。

• 試驗設計：deucravacitinib 6mg (每日一次) 同時與安慰劑、以及現行標準口服藥物 apremilast (Otezla) 30mg (每日兩次) 比較。

• 主要終點 (第 16 週)：在兩項研究中，deucravacitinib 組在 PASI 75 (乾癬面積與嚴重程度指數改善 75%) 與 PGA 0/1（皮疹清除或幾乎清除）的反應率，都顯著優於安慰劑與 apremilast。

兩個對照組要一起看。跟安慰劑比，差距是 58.4% 對 12.7%；跟另一顆已經在用的口服藥 apremilast 比，差距縮小成 58.4% 對 35.1%、53.0% 對 39.8%。後面這一欄，才是門診裡病人換藥時真正面對的選擇。

持續治療下，療效維持到第 52 週：POETYK PSO-1 中超過 65% 的病人在第 52 週達到 PASI 75。

難治部位：在第 52 週時，有 51.7% 的病人指甲乾癬 (PGA-F) 達到 0/1 (清除或幾乎清除)；在第 24 週時，有 56.1% 的病人掌蹠乾癬 (pp-PGA) 達到 0/1。頭皮乾癬方面，頭皮特定 PGA 0/1 和 PSSI 90 的達成率也顯著提高。

病人回報的症狀和徵象（如搔癢、皮膚緊繃等）也有顯著改善，搔癢尤其明顯。

4. 長期安全性與真實世界驗證

對於慢性疾病，長期的安全性與療效維持至關重要。

長期療效 (4-5 年)：較早的報告是療效與一致的安全性概況持續長達 2 年，長期擴展試驗仍在進行；後續追蹤數據顯示療效可以維持更久。在 4 年追蹤中，有 71.7% 的病人維持 PASI 75；在 5 年追蹤中，仍有 67.3% 的病人維持 PASI 75。

長期安全性 (1 vs 4 年)：不良事件的發生率 (EAIR) 隨著時間呈現下降趨勢，顯示沒有看到累積毒性。

常見副作用：最常見的是鼻咽炎和上呼吸道感染。二期試驗中有痤瘡的報告，尤其是在較高劑量組；三期試驗每天 6 毫克的劑量下，痤瘡被報告為不常見。

傳統 JAK 抑制劑擔心的問題：嚴重不良心血管事件 (MACE)、血栓 (VTE)、惡性腫瘤、嚴重感染 (如帶狀皰疹、TB) 等，deucravacitinib 的發生率均保持在極低水平且長期穩定。臨床試驗中，它沒有顯示出增加帶狀皰疹、伺機性感染、血栓栓塞事件，或血液學及血脂實驗室異常的風險；治療期間也沒有觀察到臨床顯著的實驗室參數異常，這可能意味著不需要常規實驗室監測。

此外，來自日本的真實世界研究 (RWE) 也顯示 deucravacitinib 在實際臨床使用中的 快速起效 (2 週即顯著改善) 與穩定療效。

5. 臨床實踐的優勢

Deucravacitinib 的設計使其在臨床實踐中有幾個方便之處，特別是針對特殊族群：

• 方便的劑量：每日一次，可隨餐或空腹服用。

• 無需調整劑量 (腎功能)：對於輕度、中度、重度腎功能不全，乃至末期腎病(ESRD)需要透析 (洗腎) 的病人，均無需調整劑量。

• 肝功能：輕度至中度肝功能不全 (Child-Pugh A/B) 亦無需調整劑量 (重度 C 則不建議使用)。

• 無需監測的便利性：如會中討論所述，deucravacitinib 的安全性使其無需像其他傳統 JAK 抑制劑那樣監測

• 肝腎功能不佳者的選擇：對於肝腎功能不佳、不適合使用 MTX 或 Cyclosporine 的病人，deucravacitinib 提供了既安全又有效的途徑，可以當作承接生物製劑前的橋梁。

它還沒追上的地方

注射型生物製劑在療效上仍處於領先地位。Deucravacitinib 的位置，是口服的便利性：對不願意或不適合注射的病人，它補上了口服療法療效不足或安全性有疑慮的缺口。

它在乾癬性關節炎也展現了有希望的療效，三期試驗正在進行；理論上也可能延伸到其他 TYK2 媒介的自體免疫疾病，如紅斑性狼瘡、潰瘍性結腸炎和克隆氏症。業界對 TYK2 JH2 結構域標靶分子的興趣日益增加，多家公司正在開發類似的高選擇性 TYK2 抑制劑。

這篇寫完之後，乾癬性關節炎的兩個三期試驗在 2026 年發表，美國也在 2026 年 3 月核准了這個適應症；台灣的許可證到 2026 年 11 月仍只有斑塊型乾癬。試驗數字、它跟生物製劑比起來站在哪裡，寫在〈乾癬性關節炎換藥：IL-17、TNF 換同類還是換機轉〉的 TYK2 那一節。如果你是因為關節也在痛才想問這顆藥，先讀那一節。

門診裡的回饋

目前自己門診病人的回饋都不錯，病人都主動很興奮地說十幾年沒這麼好過。基層個案數不多，但是回饋真實。

結論

Deucravacitinib 是藥物化學設計上的勝利，也是臨床治療上的進展。它透過獨特的異位抑制機制，實現了對 TYK2 的高度專一性，從而「去除了」傳統 JAK 抑制劑常見的安全性疑慮。療效優於現有口服藥物 apremilast、長期安全性穩定、對肝腎功能不全的病人友善，它為乾癬病人多開了一條口服的路；療效上，注射型生物製劑仍然領先。

上面那組數字（16 週 PASI 75 達成率 58.4%，安慰劑組 12.7%）值得留在腦子裡當一把尺。很多乾癬病人問的是保健食品能不能取代藥，而把同一把 PASI 尺量出來的結果擺在一起，差別就看得出來：魚油三十年來十三個隨機試驗裡，能合併的三個、337 人，合併起來兩組的 PASI 平均只差 0.28 分，連「沒效」這個結論的確定性都被評為最低一級——〈魚油對乾癬有效嗎？337 人說沒效，確定性最低〉。如果你正在考慮先吃魚油看看，那一篇會告訴你你在等的是一個多大的數字。

在我們與世界之間，皮膚勾勒出曲折而柔軟的邊界。