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皮膚細胞什麼時候該「退休」？史丹佛找到決定的那個分子開關

每一顆皮膚細胞出生以後，都要決定一件事——繼續分裂，還是安分退休、往外推去角質層。史丹佛的研究團隊今年六月在《Science》發表，這個決定是兩套彼此對抗的分子系統在拉扯，拿掉任何一邊，皮膚都會失控。

張宏嘉 Benjamin Chang 皮膚科專科醫師 · VSKIN 院長 · PSKIN 主治醫師

更新於 2026年9月15日 論文導讀

皮膚每天都在把自己重新蓋一遍。最底層的角質形成細胞不斷分裂，新生的細胞被往上推，一路變扁、變硬、失去細胞核，最後在皮膚表面剝落，整個過程大約四週一個循環。這件事聽起來像例行公事，但對每一顆細胞來說，中間有一個關鍵決定：什麼時候該停止分裂、開始往上走？分裂太久不停，會變成增生性的皮膚病；太早停，皮膚會補不上、傷口好不了。

今年六月二十五日，史丹佛醫學院皮膚科團隊在《Science》期刊發表一份研究，指出這個決定背後有兩套彼此對抗的分子系統在拉扯，像蹺蹺板的兩端——拿掉任何一邊，皮膚都會出事。

兩張貼在蛋白質身上的標籤

要理解這個研究，得先知道細胞裡有一種很基本的運作方式：貼標籤。細胞裡的蛋白質常常會被貼上一種叫「泛素」（ubiquitin）的小分子標籤，告訴細胞這個蛋白質接下來該被處理掉、搬去哪裡，或者暫時停工。NEDD8 和 SUMO2 是泛素的兩個近親，各自也能被貼到別的蛋白質上，改變那個蛋白質的命運。

史丹佛團隊做的第一件事，是逐一干擾兩百多個跟這類標籤系統有關的基因，同時追蹤數千個基因與蛋白質隨著皮膚細胞分化而變動的軌跡。結果發現，NEDD8 這套系統（NEDDylation）跟 SUMO2 這套系統（SUMOylation）在皮膚裡做的事剛好相反：擋住 NEDD8，細胞分化的速度會加快；擋住 SUMO2，細胞反而分化不了、卡在原地。

「這兩個系統在功能上相反，而且各自的目標非常專一，」研究資深作者、史丹佛皮膚科主任 Paul Khavari 說。共同作者、臨床講師 Mårten Winge 補充：「我們操縱其中一個系統的時候，看到的是清楚、方向相反的結果——對泛素這類系統來說，這麼專一並不常見。」

拿掉一邊，皮膚馬上失控

團隊接著用基因工程小鼠，分別讓皮膚細胞完全不能製造 NEDD8 或 SUMO2，看會發生什麼事。

缺少 NEDD8 的小鼠，角質形成細胞不受控制地一直分裂增生，皮膚外觀跟結構變得像乾癬，皮膚裡的中性粒細胞（一種發炎細胞）也跟著增加。缺少 SUMO2 的小鼠則是另一個極端：細胞分化不出去，皮膚原本該有的分層結構整個垮掉，皮膚裡的 T 細胞跟著增加。同樣的實驗也在培養皿裡的人類角質形成細胞、以及用人類細胞養出來的皮膚類器官（skin organoid）重複做過，結果一致。

研究還進一步發現，NEDD8 會直接跟一個叫 HNRNPU 的蛋白質結合，影響某些 RNA 訊息的穩定性——這是這套系統能夠精準操控細胞分化步調的分子機制之一。

為什麼這件事值得皮膚科注意

乾癬、某些皮膚癌、慢性傷口、發炎性皮膚病，說到底都跟「細胞該分裂還是該停下來」這個決定出錯有關。如果 NEDD8 與 SUMO2 這兩套系統就是控制這個決定的主要開關，代表未來有機會設計出局部塗抹的藥物，直接調整這兩套系統的強弱，而不是像現在的許多藥物一樣，只能大範圍壓制整個免疫反應。

「我們改變的不只是單一顆細胞，而是整個組織的微環境，」Khavari 說。共同作者、醫學╱博士生 Leandra Jackrazi 則認為，這項發現「打開了很多治療的可能性，因為我們找到了在幹細胞狀態跟已分化狀態之間切換的一個開關」。

下次照鏡子看到皮膚脫屑、或者傷口在慢慢癒合，那底下正在發生的，其實是一場每天都在進行、兩套系統彼此拉扯出來的精密協商。