DNA 一樣，蛋白質卻不一樣？Nature 重翻舊資料

DNA 一樣，蛋白質會不一樣嗎？Nature 重新分析 29 種健康組織，找到 7,215 種單一胺基酸替換，約六成找不到基因證據；但這是舊資料再分析，量多半很少，組織裡沒有皮膚。

張宏嘉 Benjamin Chang 皮膚科專科醫師 · VSKIN 院長 · PSKIN 主治醫師

發表於 2026年10月24日 論文導讀

同一份樂譜交給同一位鋼琴家，請他彈一百次，一百次不會完全一樣。多數時候差別小到聽不出來；偶爾，某一個小節裡，他的手指落在旁邊那個鍵上。

人體照著 DNA 做蛋白質，也有類似的事。2026 年 9 月，《Nature》刊出以色列魏茨曼科學研究院（Weizmann Institute of Science）的一篇論文：研究團隊回頭重新分析 29 種健康人體組織的公開資料，找到 13,910 筆、7,215 種「單一胺基酸替換」，也就是蛋白質上某一個位置的胺基酸，跟基因寫的不一樣。其中約六成，在同一批組織的 RNA 裡找不到對應的改變。

這件事要從六十多年前的一條單行道講起。

1958 年，一條單行道

1958 年，Crick 在一本研討會論文集裡寫了〈論蛋白質合成〉（On protein synthesis）。他把遺傳資訊的走向整理成一條路：DNA 抄成 RNA，RNA 再翻成蛋白質。他給這條路取了一個很重的名字，中心法則（central dogma）。

1970 年，他在《Nature》又寫了一篇〈分子生物學的中心法則〉，把這條路重新講清楚一次。

用樂團來想。DNA 是收在檔案室的總譜，RNA 是從總譜抄出來、發到樂手手上的分譜，細胞裡的核糖體是照著分譜演奏的樂手。彈出來的每一個音是一個胺基酸，一串胺基酸摺起來，就是一個蛋白質。

樂團要能演奏，譜跟音之間還需要一本對照表。

1961 年，第一個字被讀出來

1961 年，Nirenberg 與 Matthaei 做了一個很簡單的實驗。他們把一條人工合成、從頭到尾只有一種字母 U（尿嘧啶）的 RNA，加進大腸桿菌打碎後的細胞萃取液裡。試管裡做出來的，是一條只有苯丙胺酸的鏈。

UUU，對應苯丙胺酸。這是第一個被讀出來的密碼子。

RNA 只有四種字母，三個一組叫一個密碼子，四乘四乘四，一共 64 種組合；它們要對應到二十種胺基酸，再加上代表「到此為止」的停止訊號。接下來幾年，這張對照表被一格一格填滿。1968 年的諾貝爾生理醫學獎頒給 Holley、Khorana 與 Nirenberg 三人，得獎理由是「對遺傳密碼及其在蛋白質合成中作用的詮釋」。

從此教科書上多了一張表。拿到一段 DNA，查表，就能寫出它會做出的蛋白質序列。生物學家照這張表工作了半個多世紀，預設細胞也是照表操課。

譜上沒寫的音，早就有人聽到

那張表一直是對的。只是從一開始就有人注意到，細胞不一定每次都照它來。

1986 年，Benne 的團隊在錐蟲的粒線體裡看到一段奇怪的基因。它在 DNA 上是錯拍的，照著讀會讀歪；可是抄成 RNA 之後，裡面多了四個 DNA 上根本沒有的字母，整段反而能讀了。分譜上出現了總譜沒寫的音。這類現象後來叫做 RNA 編輯（RNA editing）。

隔年，兩個團隊各自在《Cell》與《Science》報告：載脂蛋白 B 的 RNA 在小腸裡，讀到一半的地方出現了一個 DNA 上沒有的停止訊號，做出一條比較短的版本，叫 apoB-48。同一份總譜，在不同器官被抄成不同的分譜。

同一年前後還有另一件事。1986 年，研究者在小鼠穀胱甘肽過氧化酶的基因裡發現，酵素活性位置上那一個含硒的胺基酸，基因裡寫的是 TGA，一個平常代表「停止」的密碼子。1987 年，大腸桿菌也看到同樣的事。1991 年，這個胺基酸被正式稱為第 21 種胺基酸：硒半胱胺酸（selenocysteine）。表上寫著「停」的那一格，在特定條件下會被讀成一個音。

再來是樂手本身會彈錯。以大腸桿菌為主的經典估計，核糖體每讀一千到一萬個密碼子，會放錯一個胺基酸；這個比例隨位置與狀況差很多。這次的論文自己用「平均千分之一」估了一個量級：一顆人類細胞裡約有二十億個蛋白質分子、加起來約一兆個胺基酸，照千分之一算，一顆細胞裡就有大約十億個放錯的胺基酸。

彈錯，原本被當成雜音。2009 年，Pan 的團隊在《Nature》報告一件更難解釋的事。細胞裡負責把胺基酸送到核糖體的搬運工叫 tRNA，每一位搬運工照理只拿一種胺基酸。他們發現哺乳動物細胞裡約 1% 的甲硫胺酸，被交到不是給甲硫胺酸的搬運工手上，也就是會被放到別的胺基酸該在的位置。細胞碰到病毒、類鐸受體（TLR）的刺激物或氧化壓力時，這個比例可以升到十倍。作者的解釋是：這是一種適應反應，用來保護蛋白質抵抗氧化。換句話說，細胞在壓力下可能是故意彈錯。

2017 年，Mohler 與 Ibba 在《Nature Microbiology》寫了一篇綜論，題目就是轉譯的準確度與「錯誤轉譯」在細胞壓力反應裡的角色。2019 年，這次論文的同一個團隊（Yitzhak Pilpel 實驗室）在《Molecular Cell》發表一套方法，在整個蛋白質體裡系統性地找胺基酸替換；今年這篇，是那套方法的延伸。

2022 年，Pataskar 等人在《Nature》報告：黑色素瘤細胞缺色胺酸的時候，核糖體會在色胺酸的位置改放苯丙胺酸。他們替這種蛋白取了一個新名字，substitutants。

一台秤，和一堆對不上的光譜

要知道細胞實際彈出了什麼音，得直接去量蛋白質。今天最主要的工具是質譜儀。

做法聽起來很粗暴：先用酵素把蛋白質切成一小段一小段的胜肽，讓它們帶上電、飛起來，量它們的重量；再把每一段打碎，量碎片的重量。碎片重量排出來的圖叫光譜，每一段胜肽都有自己的一張，像一枚指紋。

難的是讓蛋白質飛起來又不碎掉。2002 年的諾貝爾化學獎，一半頒給 Fenn 與 Tanaka，理由是發展出能分析生物大分子的「軟性」游離方法：Fenn 用的是電灑游離（electrospray ionization），Tanaka 用的是雷射脫附。另一半頒給做核磁共振的 Wüthrich。

到了 2014 年，同一期《Nature》背對背刊出兩篇論文，各自用質譜畫出人類蛋白質體的草圖。

這種比對有一個先天的盲點。電腦判讀光譜時，手上的參考書是「基因寫好的序列」：照基因算出每一段胜肽應該長什麼樣子，再拿實際光譜去對。一段胜肽如果有一個胺基酸被換掉，重量就變了，它的光譜跟參考書上任何一頁都對不上，於是留在「沒認出來」的那一堆裡。跑完一批樣本，硬碟裡留著一大堆沒有名字的光譜。

質譜在皮膚科救過人。〈空間轉錄體：皮膚切片走進第四個維度〉寫過 2024 年的毒性表皮壞死溶解症研究：研究者用雷射把特定細胞從切片上切下來送進質譜，找到干擾素與 JAK／STAT 的訊號。那一篇示範的是質譜能看見什麼；這一篇要問的，是它一直沒認出來的那些光譜裡，藏著什麼。

把每一個字換掉，再對一次

這次的團隊沒有採新的組織。他們用的是 2019 年 Wang 等人公開的資料：瑞典烏普薩拉（Uppsala）大學醫院病理部收集的 29 種健康人體組織，從骨髓、心臟、肺、肝、腎到腦。同一批組織除了質譜，也有 RNA 定序的資料。

他們的流程分三步。第一步，照一般做法用基因序列去比對，把比不到的光譜另外收起來。第二步，拿已經認出來的胜肽，把它每一個位置輪流換成其他 19 種胺基酸，做出一本「可能被換過」的候選名冊，回頭去比那堆沒認出來的光譜。像校對一份認不出來的手稿：拿一句已知的句子，把每個字輪流換成別的字，看哪一個版本對得上。

第三步是把關。每一個對上的候選，都要再跟它自己打亂順序的一萬個版本、跟原版胜肽、跟帶著化學修飾的原版、跟其他胜肽的替換版比一次，分數要贏過全部，而且被換掉的位置要能被明確定位，才算數。

最初對上的候選光譜有 915,484 筆；第三步的驗證工具 PepQuery2 篩掉其中 93%，再經過幾道過濾，最後留下 13,910 筆。

接著，他們拿同一批組織的 RNA 定序去追每一筆替換的來源。如果 RNA 裡讀得到被換過的那個字母，代表源頭在基因：可能是父母各給一份、兩份不同（異型合子），也可能是組織裡某些細胞自己長出的突變（體細胞突變）。如果 RNA 只讀到原本的字母、一條換過的都沒有，這一筆就歸為「找不到基因證據」。

13,910 筆，7,215 種

13,910 是跨所有樣本累計看到的次數，7,215 是不重複的種類。兩個數字要一起看。

這 13,910 筆裡，RNA 讀得到替換的有 5,358 筆。RNA 只讀到原版的有 8,552 筆，論文寫的比例是約六成。把門檻拉高到「原版字母至少有 10 條讀數」，仍有 6,510 筆；拉到至少 100 條讀數，還有 3,561 筆。門檻拉得愈高，「其實有突變、只是沒讀到」的機會愈小，而這一群並沒有因此消失。

替換的量通常很少。以質譜訊號估算，沒有基因證據的那一群，替換版平均約是原版的五百分之一，跟其他研究量到的轉譯錯誤程度相近。

兩群替換的「跳法」也不一樣。DNA 上一個字母的突變，只能把一個密碼子換到某幾個鄰近的胺基酸。有 RNA 支持的替換，最少只要改一個字母就到得了的，佔 5,130 筆裡的 5,001 筆。沒有 RNA 支持的那一群，有 30%（5,216 筆裡的 1,578 筆）至少要改兩個字母，119 筆（約 2%）要改三個。一次跳兩三格，比較像樂手按錯鍵，不太像譜被改過。論文摘要的說法是：這類替換可能讓蛋白質繞過遺傳密碼對突變的限制。

細胞看起來也在清理它們。研究者重新分析一批骨肉瘤細胞（U2OS）的資料：用藥物把細胞拆解蛋白質的蛋白酶體關掉之後，替換版的量整體上升。也就是說，細胞平常會優先把這些替換版拆掉。

在不相干的人身上重複出現，也靠近酵素的工作位置

如果放錯只是隨機的雜音，同一個錯誤不太會在不同人身上一再出現。研究者在沒有 RNA 支持的替換裡，找到 392 種（分布在 163 個蛋白質上），在 5 種以上的組織、來自不同的人身上重複出現。

作者自己也寫了但書。重複出現最多的，是血紅素與 GAPDH。血紅素看到 227 種不同的替換，GAPDH 44 種，其中各有 46 種、10 種在 5 個以上的人身上重複出現。這兩個本來就是細胞裡量最多的蛋白質，量愈多，少數的替換版愈容易被質譜看到。

另一個問題是這些替換落在哪裡。研究者對照 UniProt 資料庫標註的功能位點，找到 22 個蛋白質上的 85 個位置。用隨機重排做檢定，替換靠近酵素「活性位點」的程度高於隨機（p = 0.00005），靠近「結合位點」則沒有達到統計顯著（p = 0.06）。但落在功能位點上的替換，很多涉及半胱胺酸、組胺酸、甲硫胺酸、色胺酸，正是作者自己標為「可能不是生物來源」的那幾類；做隨機檢定時，這幾類已先排除。

血紅素那 227 種替換裡，有 27 種跟臨床上已知的血紅素變異完全相同（20 種與攜氧親和力上升有關、7 種與下降有關），另外 73 種落在臨床上重要的位置、但換成的胺基酸不同。作者把它們稱為「位置層級的功能候選」，沒有對這些組織裡的蛋白做功能測定。

研究者也做了幾組實驗，去回答「會不會只是電腦看錯」。他們把 4 種純度超過 98% 的蛋白質重新送質譜，在血紅素、GAPDH、PARK7、PRDX6 分別找到 60、31、27、27 個替換，其中 37、5、3、4 個與健康組織裡看到的相同。另一組是在人類細胞（HEK293）裡生產一支人工抗體，它的序列跟人體自己的蛋白都不像，結果仍找到 45 個無法用它的編碼序列或污染解釋的替換。在一個人體原本沒有的模板上也看得到，作者據此說人類核糖體的錯誤轉譯是持續存在的。

29 種組織裡沒有皮膚，皮膚科醫師為什麼還要讀

先把界線畫清楚。29 種組織裡沒有皮膚。資料集的組織清單裡沒有，原始的 2019 年論文全文也一次都沒有出現「skin」這個字。所以不能從這篇推論「皮膚裡也有這些替換」，有沒有，還沒有人量過。

可是皮膚科醫師讀到「蛋白質上換了一個胺基酸」，不會覺得陌生。這個科裡有幾種病，就是從一個胺基酸開始的。

一個胺基酸，就足以讓皮膚一摩擦就起水泡

單純型泡泡龍（epidermolysis bullosa simplex, EBS）的孩子，皮膚稍微一磨就起水泡。表皮的角質細胞裡，角蛋白一條一條交織成網，撐住整顆細胞；這個病，網子撐不住。

1991 年，Coulombe 等人在嚴重的 Dowling-Meara 型病人身上，找到角蛋白 14（K14）基因的點突變。其中一個是第 125 個位置的精胺酸換成了半胱胺酸（R125C）。他們把這個突變的 K14 放進角質細胞，細胞裡的角蛋白網就亂了；在試管裡，它也干擾角蛋白的組裝。同一年，Bonifas 等人在另一個家族找到 K14 的突變，在角蛋白的螺旋中段插進一個脯胺酸。

1993 年，Letai 等人把當時已知的突變排在一起看，病的輕重跟突變落在哪裡有關。11 個突變裡有 6 個，落在同一個高度保守的精胺酸上，正是 K14 的第 125 位；落在角蛋白桿狀區兩端那幾段保守序列的，往往比較嚴重。換一個胺基酸，換在哪裡，決定孩子的皮膚有多脆。

後來的綜論把這件事講成通則。Coulombe 2009 年寫，大多數的單純型泡泡龍來自 K14 或 K5 的顯性作用突變。McLean 2011 年寫，角蛋白疾病是一群經典的「顯性負向」（dominant-negative）遺傳疾病，多數是錯義突變或很小的框內插入缺失。顯性負向的意思是：兩份基因裡只要一份壞掉，它做出來的壞蛋白混進正常的蛋白一起搭網子，就足以把網子打亂。

膠原蛋白也一樣。1994 年，Christiano 等人在芬蘭一個顯性失養型泡泡龍（dominant dystrophic EB, DDEB）大家族裡，找到第七型膠原蛋白（COL7A1）三股螺旋區的一個甘胺酸被換成絲胺酸。那個甘胺酸，落在一段 24 個沒有中斷的「甘胺酸－X－Y」重複序列裡。作者寫道，破壞三股螺旋的甘胺酸替換，在其他膠原蛋白疾病裡已經證實是有害的。

這些都是遺傳的突變：帶突變的那一份基因，每一次都做出帶錯的蛋白。今年這篇論文講的是另一回事：沒有基因上的原因，只有一小部分分子帶著錯字，量多半很少，被高估的那些，真實的量可能只到原版的個位數百分比。預印本自己也提醒，AlphaMissense 這類致病性預測假設的是「每一個分子都帶這個突變」，非遺傳的替換只出現在一部分分子裡，衝擊不能直接等同。

所以皮膚科能問的，是一個還沒有人做過的問題：角蛋白、膠原蛋白這種要一條一條搭起來、一份壞的就足以打亂整體的蛋白，如果有一小部分分子是做錯的，會不會有影響？影響要到多少比例才看得出來？沒有人測過。這裡只是一個問題，不是說皮膚病可能來自轉譯錯誤，沒有任何文獻這樣說。

皮膚天天碰紫外線，但「紫外線讓蛋白質做錯」沒有人量過

皮膚是紫外線最先打到的器官。Bickers 與 Athar 2006 年的綜論寫，皮膚是紫外線與各種物理、化學傷害的主要目標；防禦機制被壓垮時，活性氧（ROS）就會上升。

前面提過的 Netzer 2009，講的正是氧化壓力。哺乳動物細胞裡約 1% 的甲硫胺酸被交到不該拿它的 tRNA 上；病毒、類鐸受體的刺激物或化學氧化劑可以把比例拉高到十倍；加入氧化酶抑制劑，這個現象就被擋下來，指向活性氧；他們測的六種胺基酸裡，只有甲硫胺酸會這樣。甲硫胺酸本身能替蛋白質吸收氧化，所以作者提議，這是一種保護性的適應。這是作者的提議，不是實驗結果。

讀到這裡，很容易一路接下去：曬太陽，皮膚產生活性氧，活性氧讓細胞把甲硫胺酸放錯。可是 Netzer 的刺激物裡沒有紫外線，用的細胞也不是角質細胞。這條鏈的中間那一環，沒有人量過。

在皮膚細胞裡真的量過的，結果是沒有增加

皮膚細胞跟「蛋白質做錯」其實有一段老歷史，而且結果是否定的。

1963 年，Orgel 在 PNAS 發表〈蛋白質合成準確度的維持，及其與老化的關係〉。他的想法後來被叫做老化的「錯誤災難」（error catastrophe）理論，名字本身就說出它的擔心：做蛋白質的錯誤愈積愈多，最後失控，而這可能跟老化有關。

這個理論被拿到皮膚的纖維母細胞上檢驗。1980 年，Harley 等人用組胺酸飢餓加上 histidinol 故意誘發錯誤轉譯，在二維電泳膠上數肌動蛋白被換錯的形式。胎兒、年輕人、老年人捐贈者的細胞，還有兩種早衰症（Hutchinson-Gilford 與 Werner 症候群）病人的細胞，錯誤頻率都差不多；培養很多代之後的細胞，相近或更低；跟捐贈者的年齡無關。二倍體細胞合計，約是萬分之 1.1。作者的結論是：不支持錯誤災難理論。1983 年，Van Keuren 等人比較培養早期與晚期的人類纖維母細胞，晚期的細胞也沒有出現替換造成的新蛋白點，這個方法看得到的下限是 2.5%。

這些實驗有它的限制：是培養皿裡的纖維母細胞，錯誤是人為誘發後才量的，不是皮膚組織，也不是用今天的質譜。

換到活的動物身上，答案可能因器官而不同。2025 年，Böttger 等人在小鼠身上用報告基因量「讀過停止訊號」這一種錯誤，發現隨著年紀，肌肉增加 75%、腦增加 50%，肝臟沒有增加。全文沒有量皮膚。而且讀過停止訊號，跟今年這篇看的單一胺基酸替換，是兩種不同的錯。

皮膚滿是量最多的那種蛋白，下一步是去量它

皮膚的蛋白質裡，角蛋白、膠原蛋白這類結構蛋白佔了很大的比例。Dyring-Andersen 等人 2020 年畫的健康皮膚蛋白質體圖譜，定量了 10,701 個蛋白；在表皮外層，K14 的估計豐度排第 6、K1 排第 7；真皮裡，第三型膠原蛋白（COL3A1）排第 19。

這件事要跟前面的但書放在一起看。這篇論文裡替換最多的是血紅素與 GAPDH，作者自己寫，量多的蛋白比較容易偵測到量很少的替換版。所以就算哪天在皮膚裡看到角蛋白有很多替換，第一個要想的，是它量多、好量到，不能直接說它錯得多。

公開的皮膚質譜資料是有的。但這篇判斷「有沒有基因證據」，靠的是同一批樣本的 RNA 定序；皮膚那批資料目前沒有找到配對的 RNA 定序，就算找得到替換，也分不出是遺傳還是做錯。在正常皮膚、在角質細胞裡，把這件事好好量一次，是接下來最值得做的事。

黑色素瘤細胞：目前唯一有實驗的地方

在皮膚科的範圍裡，真正有實驗的，是論文裡另一段：研究者重新分析了四批「胺基酸飢餓」的癌細胞資料。其中色胺酸與酪胺酸飢餓那一批，用的是黑色素瘤細胞（MD55A3），資料就來自前面提過的 Pataskar 2022。結果確認了已知的現象：缺色胺酸時，色胺酸被換成苯丙胺酸（W>F）的情形增加；缺酪胺酸時，酪胺酸換成苯丙胺酸（Y>F）增加。

Pataskar 那篇描述的過程是這樣的。被活化的 T 細胞分泌干擾素γ，黑色素瘤細胞裡的 IDO1 跟著上升，細胞內的色胺酸變得不夠；核糖體讀到色胺酸的密碼子，等不到色胺酸，就放上苯丙胺酸。這些帶著錯字的胜肽可以被掛到癌細胞表面，被 T 細胞認出來、把 T 細胞活化。

這跟黑色素瘤的免疫治療連得起來。〈mRNA 黑色素瘤疫苗過三期，認得腳底那顆黑點嗎？〉寫過另一種思路：從腫瘤的 DNA 裡挑出只有癌細胞才有的突變，做成新抗原，教 T 細胞去認。那些「臉」來自 DNA 突變；這裡的 W>F 胜肽，DNA 沒有變，是細胞缺料時彈錯的音。它們能不能成為治療的目標，仍是實驗室階段的問題；Pataskar 分析臨床腫瘤檢體時用的資料庫，包含肺、肝、頭頸、子宮、乳房、腦、卵巢等，也沒有皮膚的檢體。

其他飢餓資料用的是乳癌細胞（MB-231）。缺精胺酸時，確認了精胺酸被換成離胺酸、半胱胺酸、組胺酸、絲胺酸的情形增加，並把原本只看單一蛋白的分析擴大到整個蛋白質體；缺白胺酸時，新看到白胺酸被換成苯丙胺酸或纈胺酸（L>F、L>V）增加，還出現一種甲硫胺酸換成蘇胺酸（M>T）的替換。M>T 可能是樣本處理用的碘乙醯胺造成的假象，作者也承認；他們的理由是它在每一次飢餓重複實驗都出現、對照組完全沒有，比較像生物來源。

缺精胺酸會讓癌細胞把胺基酸放錯，2026 年《Cancer Research》的 Nagel 等人在 ASS1 缺乏的癌細胞裡看到類似的事：斷掉精胺酸之後，錯誤轉譯做出的胜肽，可以被帶著特定 T 細胞受體的 T 細胞（TCR-T）認出來、殺掉癌細胞。跟 W>F 一樣，這也還在實驗室階段。

正常組織呢？這類放錯的胜肽在正常皮膚會不會被免疫系統當成外人，跟白斑、乾癬這類自體免疫有沒有關係，目前沒有任何證據。

「找不到基因證據」是用排除法得來的

社群貼文把這篇轉述成「非遺傳的蛋白質變異」。論文自己的定義窄得多：RNA 定序讀到了原本的字母、沒有讀到換過的字母。這是排除法。

論文列了三種可能。RNA 讀得不夠深，剛好漏掉了換過的那幾條；組織別的地方有體細胞突變，取樣沒取到；或者真的是做蛋白質時放錯了。作者原文寫的是「無法完全排除遺傳來源」，只是「假設大多數是轉譯或轉錄錯誤」，理由是這類錯誤的發生率比 DNA 複製出錯高兩到三個數量級。所以比較準確的說法是：約六成找不到基因證據，作者推測多數來自轉譯錯誤。

有五類替換，很可能是實驗室的化學反應造成的：C>A、C>S、H>D、M>D、W>D。作者把它們標為「需謹慎」，後續分析都先排除，排除後沒有 RNA 支持的替換剩 5,216 筆。其中 C>A 經過重水實驗確認，大多來自樣本處理時加入的 TCEP 造成的去硫化；而 2019 年那批組織的裂解液裡，就有 10 mM 的 TCEP。

2025 年 2 月預印本第一版的摘要寫著，替換常落在色胺酸、半胱胺酸、組胺酸、甲硫胺酸這些較少被編碼的胺基酸上；到了第二版，從這四種胺基酸出發的五類替換，被列成了可能的化學假象。

量也可能被高估。有 539 筆（13,910 筆的 2.3%）替換版看起來比原版還多；即使把 RNA 讀數門檻拉到 100 條，仍有 68 筆非免疫球蛋白的替換是這樣。作者用合成胜肽測過，兩者「飛起來」的難易度差別不足以解釋，最後的判斷是：幾種技術因素加起來，可能把替換版的量高估到 100 到 1,000 倍，真實的量可能只到原版的個位數百分比。

免疫球蛋白分不清來源。抗體在血液裡循環，在某個組織測到，不代表是在那裡製造的。

「功能」都是推論。靠的是位置與資料庫比對、AlphaMissense 的預測分數，沒有一個替換版被拿出來做功能實驗。

最後是數字本身有多依賴篩法。預印本第一版（2025 年 2 月）的摘要寫的是「超過 46,000 種」不重複的單一胺基酸替換；第二版（2026 年 6 月）改成 7,215 種，修訂說明的理由是更嚴格的定位評分與不穩定修飾過濾。同一批資料，篩得嚴一點，剩下不到六分之一。正式版摘要裡的數字，與第二版相同。

這篇不會改變你明天做的任何事

它改變的是看事情的角度。〈你的基因，沒你想的那麼重要〉談的是環境怎麼改寫基因的結果：同一份 DNA，生活在不同的條件下，會長成不同的樣子。這篇往裡面再走一層。就算在同一顆細胞、同一個時刻，照著同一份 DNA 做出來的蛋白質，也不見得每一個都一模一樣；而細胞缺料、受壓的時候，彈錯的地方還有固定的方向。

回到那份譜

1958 年，Crick 畫下一條單行道。1961 年，一支只有 U 的 RNA 在試管裡做出一串苯丙胺酸，對照表開始一格一格填上去。之後幾十年，例外一個一個被記進註腳：錐蟲多出來的四個字母、小腸裡多出來的停止訊號、被讀成胺基酸的停止碼、壓力下故意交錯手的搬運工、缺了色胺酸就改放苯丙胺酸的黑色素瘤細胞。

今年這篇做的事，是回頭打開別人 2019 年存下來的硬碟，把那一大堆沒有名字的光譜重新對一次。

它對出來的數字，跟篩法綁得很緊；量很少，功能還沒測，「非遺傳」也只是排除法。可是那張對照表旁邊的註腳，又多了一行：一份總譜，在人體裡被彈成的不只一個版本。

參考文獻

1. Tretyachenko V 等，Encoded and non-genetic protein variants expand the human functional proteome，Nature 2026 年 9 月 14 日線上發表（尚無卷期頁）doi:10.1038/s41586-026-11124-z
2. Tretyachenko V 等，Encoded and non-genetic alternative protein variants expand human functional proteome，bioRxiv 2025（v1 2025-02-17；v2 2026-06-02）doi:10.1101/2025.02.17.638604
3. Wang D 等，A deep proteome and transcriptome abundance atlas of 29 healthy human tissues，Mol Syst Biol 2019;15(2):e8503 doi:10.15252/msb.20188503
4. Crick FH，On protein synthesis，Symp Soc Exp Biol 1958;12:138–163
5. Crick F，Central dogma of molecular biology，Nature 1970;227(5258):561–563 doi:10.1038/227561a0
6. Nirenberg MW、Matthaei JH，The dependence of cell-free protein synthesis in E. coli upon naturally occurring or synthetic polyribonucleotides，Proc Natl Acad Sci U S A 1961;47(10):1588–1602 doi:10.1073/pnas.47.10.1588
7. Benne R 等，Major transcript of the frameshifted coxII gene from trypanosome mitochondria contains four nucleotides that are not encoded in the DNA，Cell 1986;46(6):819–826 doi:10.1016/0092-8674(86)90063-2
8. Powell LM 等，A novel form of tissue-specific RNA processing produces apolipoprotein-B48 in intestine，Cell 1987;50(6):831–840 doi:10.1016/0092-8674(87)90510-1
9. Chen SH 等，Apolipoprotein B-48 is the product of a messenger RNA with an organ-specific in-frame stop codon，Science 1987;238(4825):363–366 doi:10.1126/science.3659919
10. Chambers I 等，The structure of the mouse glutathione peroxidase gene: the selenocysteine in the active site is encoded by the ‘termination’ codon, TGA，EMBO J 1986;5(6):1221–1227 doi:10.1002/j.1460-2075.1986.tb04350.x
11. Zinoni F 等，Cotranslational insertion of selenocysteine into formate dehydrogenase from Escherichia coli directed by a UGA codon，Proc Natl Acad Sci U S A 1987;84(10):3156–3160 doi:10.1073/pnas.84.10.3156
12. Böck A 等，Selenocysteine: the 21st amino acid，Mol Microbiol 1991;5(3):515–520 doi:10.1111/j.1365-2958.1991.tb00722.x
13. Kramer EB、Farabaugh PJ，The frequency of translational misreading errors in E. coli is largely determined by tRNA competition，RNA 2007;13(1):87–96 doi:10.1261/rna.294907
14. Netzer N 等，Innate immune and chemically triggered oxidative stress modifies translational fidelity，Nature 2009;462(7272):522–526 doi:10.1038/nature08576
15. Mohler K、Ibba M，Translational fidelity and mistranslation in the cellular response to stress，Nat Microbiol 2017;2:17117 doi:10.1038/nmicrobiol.2017.117
16. Mordret E 等，Systematic detection of amino acid substitutions in proteomes reveals mechanistic basis of ribosome errors and selection for translation fidelity，Mol Cell 2019;75(3):427–441.e5 doi:10.1016/j.molcel.2019.06.041
17. Pataskar A 等，Tryptophan depletion results in tryptophan-to-phenylalanine substitutants，Nature 2022;603(7902):721–727 doi:10.1038/s41586-022-04499-2
18. Fenn JB 等，Electrospray ionization for mass spectrometry of large biomolecules，Science 1989;246(4926):64–71 doi:10.1126/science.2675315
19. Tanaka K 等，Protein and polymer analyses up to m/z 100 000 by laser ionization time-of-flight mass spectrometry，Rapid Commun Mass Spectrom 1988;2(8):151–153 doi:10.1002/rcm.1290020802
20. Kim MS 等，A draft map of the human proteome，Nature 2014;509(7502):575–581 doi:10.1038/nature13302
21. Wilhelm M 等，Mass-spectrometry-based draft of the human proteome，Nature 2014;509(7502):582–587 doi:10.1038/nature13319
22. Bartok O 等，Anti-tumour immunity induces aberrant peptide presentation in melanoma，Nature 2021;590(7845):332–337 doi:10.1038/s41586-020-03054-1
23. Tsour S 等，Alternate RNA decoding results in stable and abundant proteins in mammals，Nature 2026;656(8127):506–515 doi:10.1038/s41586-026-10678-2
24. Coulombe PA 等，Point mutations in human keratin 14 genes of epidermolysis bullosa simplex patients: genetic and functional analyses，Cell 1991;66(6):1301–1311 doi:10.1016/0092-8674(91)90051-y
25. Bonifas JM、Rothman AL、Epstein EH，Epidermolysis bullosa simplex: evidence in two families for keratin gene abnormalities，Science 1991;254(5035):1202–1205 doi:10.1126/science.1720261
26. Letai A 等，Disease severity correlates with position of keratin point mutations in patients with epidermolysis bullosa simplex，Proc Natl Acad Sci U S A 1993;90(8):3197–3201 doi:10.1073/pnas.90.8.3197
27. Kang TW 等，Novel and recurrent mutations in Keratin 5 and 14 in Korean patients with Epidermolysis bullosa simplex，J Dermatol Sci 2010;57(2):90–94 doi:10.1016/j.jdermsci.2009.12.002
28. Coulombe PA、Kerns ML、Fuchs E，Epidermolysis bullosa simplex: a paradigm for disorders of tissue fragility，J Clin Invest 2009;119(7):1784–1793 doi:10.1172/JCI38177
29. McLean WH、Moore CB，Keratin disorders: from gene to therapy，Hum Mol Genet 2011;20(R2):R189–R197 doi:10.1093/hmg/ddr379
30. Christiano AM、Ryynänen M、Uitto J，Dominant dystrophic epidermolysis bullosa: identification of a Gly—>Ser substitution in the triple-helical domain of type VII collagen，Proc Natl Acad Sci U S A 1994;91(9):3549–3553 doi:10.1073/pnas.91.9.3549
31. Varki R 等，Epidermolysis bullosa. II. Type VII collagen mutations and phenotype-genotype correlations in the dystrophic subtypes，J Med Genet 2007;44(3):181–192 doi:10.1136/jmg.2006.045302
32. Forlino A、Marini JC，Osteogenesis imperfecta: prospects for molecular therapeutics，Mol Genet Metab 2000;71(1-2):225–232 doi:10.1006/mgme.2000.3039
33. Marini JC 等，Osteogenesis imperfecta，Nat Rev Dis Primers 2017;3:17052 doi:10.1038/nrdp.2017.52
34. Lai-Cheong JE、McGrath JA、Uitto J，Revertant mosaicism in skin: natural gene therapy，Trends Mol Med 2011;17:140–148 doi:10.1016/j.molmed.2010.11.003
35. Bickers DR、Athar M，Oxidative stress in the pathogenesis of skin disease，J Invest Dermatol 2006;126(12):2565–2575 doi:10.1038/sj.jid.5700340
36. Orgel LE，The maintenance of the accuracy of protein synthesis and its relevance to ageing，Proc Natl Acad Sci U S A 1963;49(4):517–521 doi:10.1073/pnas.49.4.517
37. Harley CB 等，Protein synthetic errors do not increase during aging of cultured human fibroblasts，Proc Natl Acad Sci U S A 1980;77(4):1885–1889 doi:10.1073/pnas.77.4.1885
38. Van Keuren ML 等，Protein variations associated with in vitro aging of human fibroblasts and quantitative limits on the error catastrophe hypothesis，J Gerontol 1983;38(6):645–652 doi:10.1093/geronj/38.6.645
39. Böttger EC 等，Translational error in mice increases with ageing in an organ-dependent manner，Nat Commun 2025;16(1):2069 doi:10.1038/s41467-025-57203-z
40. Dyring-Andersen B 等，Spatially and cell-type resolved quantitative proteomic atlas of healthy human skin，Nat Commun 2020;11(1):5587 doi:10.1038/s41467-020-19383-8
41. Nagel R 等，Arginine Deprivation of ASS1-Deficient Cancers Drives Mistranslation and Shared Neoepitope Production，Cancer Res 2026;86(14):3480–3501 doi:10.1158/0008-5472.CAN-25-4773

諾貝爾獎的得獎者與得獎理由，依諾貝爾獎官方網站（1968 年生理醫學獎、2002 年化學獎）。