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AI預測藥物副作用的未來地圖

從SEA看見 神奇傑克JAK抑制劑的風險演化。文／張宏嘉醫師（Hung-Chia Chang, MD。一、AI介入藥物設計的時代。在過去的藥物開發過程中，「副作用」總是被視為實驗後期才出現的結果。

張宏嘉 Benjamin Chang 皮膚科專科醫師 · VSKIN 院長 · PSKIN 主治醫師

更新於 2025年11月7日 AIJAK異位性皮膚炎

從SEA看見 神奇傑克JAK抑制劑的風險演化

文／張宏嘉醫師（Hung-Chia Chang, MD）

一、AI介入藥物設計的時代

在過去的藥物開發過程中，「副作用」總是被視為實驗後期才出現的結果。

但現在，一個來自美國舊金山加州大學（UCSF）的人工智慧工具——

Chemical Similarity Ensemble Approach（化學相似性集合法，SEA），

讓我們得以在藥物尚未進入人體之前，就預見它可能的「雙面性」。

SEA 的核心理念是：

化學結構相似的分子，往往與相似的蛋白質靶點結合。

它能將藥物的化學指紋與上千種已知蛋白配體資料庫比對，

預測該藥物除了預期靶點外，還可能「誤中」哪些其他蛋白質。

這種演算法不僅能識別潛在療效，也能預測毒性來源——

是現代藥理學裡，AI 最具代表性的「風險探照燈」。

二、JAK抑制劑的兩面刃：on-target與off-target

JAK 抑制劑（Janus kinase inhibitors） 是近十年免疫醫學的革命性藥物。

它們透過抑制 JAK 家族酶（JAK1、JAK2、JAK3、TYK2），

阻斷細胞激素訊號傳導，

成功治療了類風濕性關節炎、異位性皮膚炎、乾癬、白斑與圓形禿等疾病。

然而，這些藥物也伴隨著 「雙重性毒理」：

On-target 副作用：

由於 JAK 訊號在正常免疫、造血與代謝中也極為關鍵，

當藥物有效地抑制這些通路時，

也會導致 免疫抑制、感染、貧血與血栓傾向。

這屬於「目標導致的毒性」——藥效與副作用同源。

Off-target 副作用：

來自藥物對非 JAK 類激酶的誤結合，

這些「額外干擾」可能導致心血管事件、肝毒性或其他非預期反應。

正因如此，

美國 FDA 為所有主流 JAK 抑制劑加註 黑框警語（Black Box Warning），

提醒臨床醫師在使用時，必須權衡「療效」與「風險」。

三、AI掃描結果：誰在干擾細胞？

為了釐清不同 JAK 抑制劑之間的風險差異，

研究團隊使用 SEA 對七種藥物進行預測分析：

ruxolitinib、tofacitinib、baricitinib、abrocitinib、upadacitinib、povorcitinib、ritlecitinib。

結果揭示出一張前所未見的「分子風險地圖」：

Ruxolitinib（第一代 JAK 抑制劑）擁有最多的 off-target 結合

——高達 137 個。

其中包括多種細胞週期與轉錄調控激酶（如 CDK7、CDK8、MAPK），

可能解釋其臨床上常見的骨髓抑制與感染風險。

Tofacitinib 亦展現 48 個 off-target，

為典型的「廣譜型」抑制劑。

Baricitinib 與 Abrocitinib 減少至約 8 與 7 個，

但仍與心臟傳導與免疫相關激酶互動。

Upadacitinib（JAK1選擇性） 僅有 2 個，

Povorcitinib 甚至只剩 1 個（JAK1 本身）。

Ritlecitinib（JAK3選擇性） 約 11 個，屬於中間層級。

整體趨勢清晰：

藥物越具選擇性，off-target 越少，安全性越高。

但作者也強調：

這些結果僅為 in silico（電腦模擬） 預測，

尚無法建立直接因果關係，

然而它提出了一個合理的機制假說——

臨床上不同藥物間的耐受性差異，

很可能反映了各自 off-target 譜的差異。

四、從「副作用」到「設計參數」

過去我們總在藥物上市後才發現問題；

現在，AI 讓「副作用」成為設計時就能量化的參數。

SEA 提供了一種新思維：

在設計新藥時，不僅追求抑制力（potency），

更要控制 選擇性（selectivity） 與 off-target 密度。

未來的藥物設計師，

可能像調音師一樣微調分子結構，

讓藥效與安全性在共鳴中達到平衡。

五、臨床啟示：醫師與AI的新協奏

對皮膚科醫師而言，

這不僅是一篇基礎科學報告。

它代表著一種臨床思維的轉向——

從「選對藥」走向「選對分子」。

當面對需要長期免疫抑制的患者，

醫師不僅要考量療效與價格，

更應理解該藥的 on-target 與 off-target 毒性組合，

以預測患者可能面臨的真實風險。

六、開放科學與透明數據

研究團隊也展現了開放的科學態度，

將所有原始數據上傳至 Mendeley 資料庫，

任何研究者皆可自由檢視：

👉 https://doi.org/10.17632/bs763khc3v.1

這樣的資料共享，讓 AI 預測不再是黑箱，

而是可被驗證、可被挑戰的共同知識。

從化學到智慧的進化

藥物的「副作用」並非完全的意外，

它往往是藥理設計的另一面鏡像。

On-target 毒性 是藥物「過度達標」的結果，

Off-target 毒性 則是「誤中他門」的後果。

兩者共同構成藥物風險的全貌。

而 SEA 讓我們第一次能以 AI 的視角，

在分子層級上看清這場平衡遊戲。

真正的醫學未來，不在於避免副作用，

而在於預見、理解，並設計出能與之共存的智慧藥物。

2024年的諾貝爾化學獎也跟這個主題相關

資料來源：

Beck T. et al., Understanding JAK inhibitor toxicity, J Am Acad Dermatol, 2025.

Keiser MJ et al., Nat Biotechnol, 2007.

Wang Z et al., J Cheminform, 2016.

Mendeley Dataset: https://doi.org/10.17632/bs763khc3v.1