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那一紙黑框警語的誕生

二○二一年，FDA在一份公告中，對幾乎所有JAK抑制劑同時加上了黑框警語（Black Box Warning）。這是藥物監管史上相對罕見的集體行動——不是針對單一分子，而是針對整個藥物類別。

張宏嘉 Benjamin Chang 皮膚科專科醫師 · VSKIN 院長 · PSKIN 主治醫師

更新於 2026年4月2日 JAK異位性皮膚炎生物製劑

二○二一年，FDA在一份公告中，對幾乎所有JAK抑制劑同時加上了黑框警語（Black Box Warning）。這是藥物監管史上相對罕見的集體行動——不是針對單一分子，而是針對整個藥物類別。讓這一切發生的，是一項名為ORAL Surveillance的大型上市後安全性試驗。

對許多皮膚科醫師而言，這個縮寫的展開來是：Outcome Research: Arthritic Conditions Longitudinal — Surveillance。光看名字，你可能以為這只是一篇例行的追蹤報告。事實上，它的結果，徹底改變了JAK抑制劑在全球臨床使用的格局。

為什麼這項試驗存在

故事的起點，要回到JAK抑制劑最早的成員：Pfizer的tofacitinib（Xeljanz）。這個分子在二○一二年獲FDA批准用於類風濕性關節炎，是第一個口服小分子JAK抑制劑，當時被視為革命性的突破——它繞過了傳統生物製劑注射給藥的不便，以口服方式阻斷JAK-STAT訊號傳遞，抑制免疫發炎。

然而，FDA在批准之初即存有疑慮：JAK-STAT路徑涉及廣泛的細胞生理功能，長期阻斷會不會帶來不預期的心血管或腫瘤風險？這個問題，在臨床試驗那幾百到幾千人、追蹤數月至兩年的樣本規模下，難以得到可靠的答案。

於是FDA以上市後承諾post-marketing commitment 的形式，要求Pfizer主動執行一項大型、長期、主動對照的安全性RCT。ORAL Surveillance因此誕生——它不是Pfizer的自發行動，而是監管機構強制要求的「還債」。

試驗設計：一場刻意設計的壓力測試

ORAL Surveillance並非一般族群的研究，它的入組條件經過刻意的風險富集（risk enrichment）設計：納入的是年齡五十歲以上、同時具備至少一項心血管危險因子的類風濕性關節炎患者。這個選擇背後的邏輯清晰：如果真有安全訊號存在，在高風險族群中會更早、更清楚地浮現，試驗的統計效力也更高。

約四千四百位患者被隨機分配到三組：tofacitinib每日兩次5毫克、tofacitinib每日兩次10毫克，以及活性對照組的TNF抑制劑（adalimumab或etanercept，依研究者判斷選擇）。中位追蹤時間接近四年。這是一個罕見的設計——活性對照而非安慰劑，反映出在已有有效治療的疾病中，使用安慰劑的倫理困境，同時也使比較更具臨床意義：你的對手不是空白，而是當時的治療標準。

數字說話的時刻

結果在二○二一年正式發表於《新英格蘭醫學雜誌》。

在主要心血管事件（MACE，涵蓋心肌梗塞、中風與心血管死亡）方面，tofacitinib兩個劑量合併分析的發生率，均高於TNF抑制劑對照組。惡性腫瘤的風險同樣偏高，其中肺癌的訊號尤為明顯。

靜脈血栓栓塞（VTE），包含深層靜脈血栓與肺栓塞，在10毫克組更為顯著。全因死亡率也有偏高的趨勢。

這些數字沒有一個讓人可以輕易揮手說「臨床上不顯著」。它們是真實的患者事件，在四年的追蹤窗口中一筆一筆累積出來的訊號。

值得注意的是，這項研究的設計本身就決定了它的侷限：入組的是高齡、高心血管風險的RA患者，這個族群本來就與皮膚科使用JAK抑制劑的異位性皮膚炎患者有根本的人口學差異。

AD患者通常更年輕，基礎心血管風險遠低於RA患者。但在監管框架下，這個「class effect」的邏輯意味著：只要同屬JAK抑制劑，風險的陰影就一體適用，直到有反證為止。

黑框警語的連鎖效應

FDA的反應是迅速且全面的。黑框警語同時落在tofacitinib、baricitinib（Olumiant）、upadacitinib（Rinvoq）身上。在後續獲批的abrocitinib（Cibinqo）與ritlecitinib上，監管機構也同步要求加註。

這是一個典型的「類別效應推論」（class effect extrapolation）——雖然ORAL Surveillance只直接研究了tofacitinib，但FDA選擇假設所有JAK抑制劑共享相似的安全風險輪廓，直到個別藥物有足夠的長期安全數據足以區分彼此。這個決策在科學上存在爭議：不同世代、不同選擇性的JAK抑制劑，在分子靶點上並不完全相同，upadacitinib選擇性偏向JAK1，abrocitinib亦然，理論上與tofacitinib非選擇性抑制JAK1/JAK3的風險輪廓應有差異。

然而監管機構面對不確定性時的本能是保守，而不是等待

ORAL Surveillance對皮膚科醫師的日常影響，集中在風險溝通這個環節。

當你面對一位四十歲的AD患者，

評估是否使用upadacitinib或abrocitinib時，你需要在知情同意的對話中提及這個警語——儘管這位患者的風險背景與ORAL Surveillance的受試者幾乎截然不同。這個落差，是許多皮膚科醫師感到矛盾的地方：以一個RA高齡高風險族群的安全數據，來約束AD年輕族群的治療選擇，在臨床邏輯上並不完全對等。

然而規則就是規則。在五十歲以上、有吸菸史、有心血管危險因子、有惡性腫瘤病史或血栓病史的患者身上，這個警語的重量是真實的，需要更審慎的個別化評估，甚至可能是選擇生物製劑而非JAK抑制劑的理由。

一項試驗改變了一個時代

ORAL Surveillance的意義，不僅在於它揭露的安全訊號，更在於它示範了一種監管思維的運作方式——在不確定性中，保護永遠優先於便利。它讓我們記住：每一個上市的新分子，都帶著我們尚未完全理解的風險輪廓。大規模、長期、主動對照的安全性試驗，是填補這個知識空缺唯一誠實的方式。

那一紙黑框警語，是代價，也是誠實。

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