皮膚科 ›癢到睡不好

搔癢，不是意志力的問題

三種頑固皮膚病，共享一個失控的神經迴路——新一代生物製劑如何打斷它。診間裡坐著一個64歲的清潔工。她的手臂、小腿布滿深色結節，每一顆都是搔抓留下的疤。她說她白天努力不抓，晚上睡著了還是會抓，抓到流血也不醒。

張宏嘉 Benjamin Chang 皮膚科專科醫師 · VSKIN 院長 · PSKIN 主治醫師

更新於 2026年5月3日 搔癢生物製劑異位性皮膚炎JAK

三種頑固皮膚病，共享一個失控的神經迴路——新一代生物製劑如何打斷它

診間裡坐著一個64歲的清潔工。她的手臂、小腿布滿深色結節，每一顆都是搔抓留下的疤。她說她白天努力不抓，晚上睡著了還是會抓，抓到流血也不醒。換工作之前，她的皮膚剛好了半年——換到游泳池當清潔員之後，兩週內全部復發。

這不是自制力的問題。這是她的皮膚神經系統在替她做決定。

癢有兩條路，你的藥走對了嗎？

大多數人對「癢」的直覺反應是吃抗組織胺。但2021年 JAAD 的研究告訴我們，癢其實走兩條完全不同的神經路徑。

第一條是 histaminergic 路徑，以 histamine 為主角。蚊子叮咬、食物過敏引起的癢，多走這條——抗組織胺確實有效。

第二條是 nonhistaminergic 路徑，主角換成 tryptase。Tryptase 是胖細胞（mast cell）脫顆粒時大量釋放的蛋白酶。這條路上，抗組織胺完全插不上手。

結節性癢疹（prurigo nodularis, PN）的患者，多數走的就是第二條。這也是為什麼他們吃了再多抗組織胺，癢感依然如故。

引發癢感的主要物質（pruritogen）集中在 Th2 細胞激素群：IL-4、IL-13、IL-31、TSLP。其中 IL-31 像一支直接插進感覺神經元的電話，讓「癢」的訊號持續放電停不下來。此外還有一個類鴉片系統（opioidergic system）在暗中運作——mu opioid receptor 誘發癢，kappa opioid receptor 抑制癢，兩者失衡時，搔癢循環只會越轉越快。

PN：皮膚、免疫、神經，三個戰場同時開打

結節性癢疹（PN）是這三個疾病裡最複雜的一個。

它的診斷靠臨床觀察：慢性搔癢超過六週、分布在手臂和小腿伸側的纖維化結節，一顆一顆像被反覆搓揉後硬掉的疤。嚴重度依結節數量計算，超過100顆就達到 severe 等級。

翻開病人的病史，PN 幾乎從不孤單出現：腎衰竭（ESRD）、糖尿病（DM）、橋本氏甲狀腺炎、血液腫瘤（NHL）、HIV 都在共病清單上。有些醫師會誤把 PN 歸類為異位性皮膚炎（AD）的一種，但兩者其實是完全不同的疾病——AD 的患者有時也會有 PN 表現，但 PN 本身走的是另一條病理道路。

2024年 BJD 的 review article 把 PN 的病理拆解成兩個互相加乘的迴路。

第一個迴路：免疫失調

Th1、Th2、Th17、Th22 四種免疫細胞同時活化，分泌 IL-4、IL-13、IL-31、IL-17、IL-22 以及一群纖維母細胞相關的訊號。這些訊號共同走入 JAK-STAT 路徑，其中 IL-22 催促角質細胞過度增生，IL-17 誘導 endothelin-1 釋放，fibroblast（纖維母細胞）則轉型為一種更具破壞性的亞型，推動真皮纖維化，反過來又放大 Type 2 發炎，形成死結。

第二個迴路：神經失調

每一次搔抓，皮膚釋放更多 nerve growth factor（NGF），讓真皮內的 PGP9.5+ C 纖維越抓越粗、越來越敏感。同時，表皮內神經纖維的密度反而下降，製造出一種矛盾的痛苦：皮膚過度敏感，但某些地方又感覺異常，像穿著一件有電流通過的衣服。

神經末梢持續釋出 Substance P 與 CGRP，招募嗜酸性球與胖細胞。胖細胞脫顆粒後釋出 tryptase，走 nonhistaminergic 路徑繼續把癢的訊號傳下去，形成一個自我餵養的閉合迴路。類鴉片 neuropeptide 在這個過程中持續放大，讓整個系統越來越難打斷。

這就是 PN 比 AD 更難治的原因：AD 的戰場相對集中在 IL-4/IL-13 軸，PN 同時在免疫、神經、纖維化三條線上開戰。即便把其中一條壓住，另外兩條仍在持續燃燒。

PN 的治療現況：兩個已核准，一排在等

目前全球獲 FDA 或 EMA 核准用於 PN 的生物製劑，只有兩個。

Dupilumab 阻斷 IL-4Rα 受體，同時切斷 IL-4 與 IL-13 兩條訊號。2023年6月 FDA 核准成人 PN 適應症

值得注意的是：dupilumab 在 PN 的改善幅度和速度，都不如在 AD 上的表現。因為它只覆蓋 IL-4/IL-13 路徑，而 PN 的病理還延伸到 IL-31、神經系統、纖維化，這些都不在它阻斷的範圍之內。

Nemolizumab 直接瞄準 IL-31 受體（IL-31RA）。2025年 EMA 核准，同時適用 PN 與 AD

還在等的這一排：

JAK 抑制劑（JAK inhibitors）包含 ruxolitinib、abrocitinib、povorcitinib、upadacitinib、tofacitinib，目前均在試驗進行中。2023年 JAAD 一篇新加坡研究直接比較 dupilumab 與口服 JAKi 在同時有 PN 與 AD 的病人身上的表現：兩者癢感改善幅度相近（60% vs 58.2%），但 JAKi 起效快得多——平均3.65週就有反應，dupilumab 則需要約10週。代價是感染率較高，長期安全數據仍不足。

一個失敗但有意義的教訓： NK1R 拮抗劑（NK1 receptor antagonist）理論上能阻斷 Substance P 傳遞的癢訊號。但 aprepitant 在 Phase II 失敗，serlopitant 在兩項 Phase III 也同樣失敗。

這個結果告訴我們：PN 的癢不是封鎖一個出口就能解決的，多重路徑同時失控，需要從多個節點同時施力。

Anti-KIT：不攔細胞激素，直接清除製造麻煩的細胞

在 PN 所有開發中藥物裡，barzovolimab 走了一條邏輯完全不同的路。

大多數生物製劑的思路是攔截特定細胞激素——dupilumab 擋 IL-4/IL-13，nemolizumab 擋 IL-31，JAKi 在細胞內阻斷訊號傳遞。Barzovolimab 的靶點是 KIT receptor（CD117），它的目標是直接清除真皮裡的胖細胞（mast cell）。

為什麼要清除胖細胞？

回頭看 PN 的病理：nonhistaminergic 路徑的癢，靠的是胖細胞脫顆粒釋放 tryptase；神經末梢釋出的 CGRP 與 Substance P 招募胖細胞並觸發脫顆粒；胖細胞還與 IgE 交叉作用，分泌 IL-4、IL-13，持續放大 Th2 發炎。

胖細胞坐在免疫迴路與神經迴路的交叉點上。NK1R 拮抗劑試圖從下游阻斷單一訊號，而barzovolimab乾脆清除上游製造問題的細胞。

KIT receptor 是胖細胞存活與分化的關鍵。SCF（stem cell factor）與 KIT 結合，維持胖細胞在組織內定居。Barzovolimab 阻斷這個連結後，真皮胖細胞數量下降，血清 tryptase（胖細胞活化的直接指標）也隨之降低。

這個思路在皮膚科其實有前例可循：anti-KIT 方向在慢性自發性蕁麻疹（CSU）的研究已相當成熟——CSU 同樣是以胖細胞脫顆粒為核心的疾病，barzovolimab 在 CSU Phase III 試驗中展現顯著療效，讓它在 PN 的應用更具說服力。

在臨床上，不少 PN 病人使用 dupilumab 之後，整體發炎控制住了，但深夜那種鑽進皮膚裡、停不下來的癢感仍然殘存。這種殘存的癢，很可能走的正是 tryptase-nonhistaminergic 路徑——而 barzovolimab 瞄準的恰好是這一塊。

我只是想瘦一點—— 生酮飲食引爆的皮膚危機

有些皮疹，在開始流行之前根本沒有名字。

色素性癢疹（prurigo pigmentosa, PP）1971年才由日本皮膚科醫師 Nagashima 首次描述，當時以日本病例為主，被認為是罕見病。直到生酮飲食在全球引爆流行，皮膚科診間才開始密集出現一種奇怪的皮疹：胸部、後背、頸背部，搔癢的紅色丘疹排成網狀，消退後留下像樹枝蔓延的色素沉著斑紋。

皮膚科醫師開始追問：你最近有在節食嗎？有在減肥嗎？

答案幾乎每次都是肯定的。

酮體的代謝副產品，由汗腺排出時帶著一種特殊氣味——有點甜、有點化學品的氣味，這是「生酮期」身體的獨特標誌。現在的研究認為，這個過程改變了皮膚表面的菌叢生態，啟動一個類似接觸性過敏的免疫反應，再加上酮症本身對腸道菌叢的衝擊（gut dysbiosis），共同觸發以中性球為主角的血管周圍發炎，皮疹就這樣出現了。

切片下可以看到表皮 CD8+ T 細胞合併真皮 CD4+ T 細胞浸潤；對抗生素快速反應、病灶在同一位置反覆出現——這些臨床現象都指向一個「免疫記憶驅動」的發炎模式。

PP 的病因不只生酮飲食，荷爾蒙變化（月經週期、PCOS、妊娠）、H. pylori 感染、物理摩擦都可以觸發。2023年 JAAD 收入的30個 PP 案例中，只有12人確實在使用生酮飲食——所以「PP等於生酮飲食的副作用」是過度簡化。但當一個年輕女性胸背出現搔癢性網狀色素皮疹，詢問飲食史永遠是第一件事。

講者在 Mayo Clinic 發表過的一個案例：37歲男性，血糖達 805 mg/dL、尿酮 4+、HbA1c 17.5%，確診糖尿病酮酸中毒（DKA），皮膚出現典型 PP。治療以靜脈輸液、胰島素為主，因血糖過高無法給予碳水化合物，用輸液控制血糖後 PP 隨之緩解，預後良好，未再復發。

好消息是：PP 的預後相當樂觀。minocycline 或 doxycycline 加上恢復正常飲食，大多數人在一到三個月內就能控制良好，自然緩解率也很高——這也解釋了為什麼 PP 的文獻討論量遠比 PN 少：多數人治好了，就沒有繼續研究的急迫性。

Lichen Amyloidosis：癢留下的沉積，需要耐心磨

苔蘚樣皮膚澱粉樣變（lichen amyloidosis, LA）最常出現在脛前，成群密集的棕色丘疹，摸起來有沙粒感，用力搔抓從不解癢，只會越來越厚。它是原發性局限性皮膚澱粉樣變（PLCA）最常見的類型，問題出在皮膚本身，不涉及心臟或腎臟等全身性器官。

病理核心：oncostatin M type II receptor 及/或 IL-31 receptor 訊號異常，導致角質細胞凋亡，凋亡細胞的殘骸轉化成澱粉樣蛋白，沉積在真皮乳頭層，形成一層幾乎無法溶解的硬殼。10%的患者帶有 OMSRb 或 IL31RA 基因突變；MEN type 2A（多發性內分泌腫瘤）患者也常合併 PLCA——初診時排除全身性疾病是必要步驟。

皮膚鏡下可見 hub and spoke pattern：中央白色無結構區加上周邊放射狀棕色條紋，像車輪的輻射狀結構，是具特異性的徵象。組織切片用 Congo red 染色、偏振光下呈蘋果綠雙折射，確認澱粉樣蛋白沉積。

LA 目前沒有任何核准的生物製劑，治療仍以傳統方式為主：口服 acitretin（全身性 A 酸，Neotigason）效果優於外用 retinoid；cyclosporine 合併 NbUVB 與外用 tacrolimus 是目前實證較強的免疫抑制組合。雷射治療中，fractional CO₂ 是目前最有數據支撐的選擇，10例研究中癢感評分從 3.8 降至 1.1（p<0.001），且比傳統 CO₂ 復發率更低、PIH 更少。光照治療方面，NbUVB 改善粗糙感，PUVA 止癢效果較佳，各有側重。

難治性 LA 的新出路正在浮現。一個76歲全身性 LA 案例，各種傳統治療與 benralizumab（anti-IL-5）均無效，改用 dupilumab 600mg 起始接 300mg Q2W，九個月後獲得良好控制——提示部分 LA 的發炎仍由 IL-4/IL-13 路徑驅動。講者自己的58歲男性案例也驗證了這個方向：雙下肢典型 LA 歷經多種治療後效果有限，加入 dupilumab 三個月後 VAS 從5降至1，丘疹幾乎退縮。

LA 的未來藥物方向，以 anti-IL-31（nemolizumab）和 anti-OSMRb（vixarelimab）最符合核心病理邏輯，JAKi 在零散 case report 中也展示了控制效果。

同一個「癢」字，三種完全不同的解法

PN 的癢，是免疫與神經系統同時失控的結果，dupilumab 與 nemolizumab 是目前僅有的核准武器，barzovolimab 的 anti-KIT 機轉代表著一個上游清除胖細胞的全新思路。LA 的癢，根植於 oncostatin M/IL-31 訊號導致的角質細胞凋亡與澱粉沉積，目前無核准生物製劑，但 dupilumab 在難治性案例中已出現令人信服的效果。PP 的癢，與酮症和菌叢失調綁定，抗生素加上飲食調整，多數情況下就能解決。

NK1R 拮抗劑在 PN 兩次折戟的教訓清楚說明：頑固的搔癢，從來不只走一條路。打斷它，需要找到對的交叉點，從那裡施力。

本文根據 AMWC Asia-TDAC 2026皮膚科學術會議演講內容整理，涵蓋投影片資料，供皮膚科臨床醫師參考