皮膚科 ›癢到睡不好

自費或健保，都在等一場「剛好太晚」的完美風暴

台灣異位性皮膚炎系統性治療的時機困境。整理自謝祖怡主任講座「Lessons from Rheumatology: A Different Perspective」

張宏嘉 Benjamin Chang 皮膚科專科醫師 · VSKIN 院長 · PSKIN 主治醫師

更新於 2026年4月26日 異位性皮膚炎生物製劑搔癢JAK

台灣異位性皮膚炎系統性治療的時機困境

整理自謝祖怡主任講座「Lessons from Rheumatology: A Different Perspective」

台灣皮膚科學會 CME 課程

文 / 張宏嘉醫師（P.SKIN）

文長，甚入。

一、前言：為何需要風濕科的視角

異位性皮膚炎（Atopic Dermatitis，AD）長期被視為皮膚專科疾病，但其免疫調控的複雜程度，以及系統性治療策略的演進，與類風濕關節炎、乾癬性關節炎等風濕免疫疾病高度平行。臺中榮民總醫院過敏免疫風濕科謝祖怡醫師，以風濕科臨床思維重新審視AD，帶來若干皮膚科醫師未必常見的觀察角度，涵蓋發病機轉、神經免疫交互作用、皮膚屏障與全身感染風險、生物製劑與小分子藥物的機轉比較，以及治療目標的設定與台灣健保現實的落差。

二、AD的疾病負擔：超越皮膚的全身衝擊

AD的臨床負擔遠超過表面可見的皮膚病灶。就症狀而言，嚴重搔癢（pruritus）是最主要的困擾，其對生活品質的影響甚至超過疼痛，且往往伴隨睡眠障礙。謝醫師特別指出：「癢，比起疼痛，看得更清楚。」這句話呼應了近年神經免疫研究的發現——搔癢感知並非單純的皮膚局部事件，而是牽涉中樞神經系統的全身反應。

皮膚體徵方面，AD的表現包括紅斑（erythema）、苔癬化（lichenification）、糜爛（erosions）、脫屑（scaling）、滲液（oozing/weeping），以及癢疹結節（prurigo nodularis）。分布上以臉頸、手足及軀幹屈側為主，頭頸部受累尤具診斷意義。病程特徵為反覆發作（flares）與持續性（persistence），且隨年齡呈現不同的型態分布：嬰兒期以臉頰和頭皮為主，兒童期移至屈側，成人期則可廣泛分布。

共病症的負擔同樣顯著。AD患者合併其他過敏性疾病（氣喘、過敏性鼻炎、食物過敏）的比率遠高於一般族群，心理健康障礙亦值得重視，包括焦慮、憂鬱、社交孤立，甚至有研究記錄到與自殺意念相關的風險。此外，患者必須長期遵守觸發因子迴避的日常規則，以及每日外用製劑的使用，形成沉重的照護負擔，並對學業與工作生產力造成顯著影響。

相關文獻：Silverberg JI. Ann Allergy Asthma Immunol 2019;123:144–51；Simpson EL et al. J Am Acad Dermatol 2016;74:491–8；Silverberg JI et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2019;33:1341–8。

三、AD的發病機轉：多路徑交匯的複雜系統

AD的發病機轉涉及表皮屏障、先天免疫、後天免疫、微生物組及神經感覺系統的相互作用，至今仍有兩個互補的主要假說並存。

由外而內假說（Outside-in hypothesis）：皮膚屏障功能障礙為起始事件，以filaggrin等結構蛋白基因突變為代表，導致屏障破壞後繼發免疫失調。

由內而外假說（Inside-out hypothesis）：免疫系統的原發性失調導致上皮異常，以Th2細胞激素驅動為核心。

一旦AD確立，上述兩個機制往往同時活躍，形成惡性循環。

皮膚屏障層面，角質層（stratum corneum）的結構完整性依賴filaggrin、loricrin、involucrin等蛋白質，以及脂質代謝的正常運作。屏障破損後，經皮水分散失（TEWL）增加，過敏原、塵螨、金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）入侵，同時角質細胞（keratinocytes，KC）分泌胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）、IL-25、IL-33等上皮警告細胞激素，活化蘭格漢斯細胞（Langerhans cells，LC）及真皮樹突細胞（dermal DC），引發下游免疫反應。

免疫層面的核心細胞激素網絡中，LC將抗原呈現給初始T細胞（naive T cells），驅使其向Th2極化，分泌IL-4、IL-5、IL-13。IL-4與IL-13共同透過JAK1/TYK2通路啟動STAT6磷酸化，抑制filaggrin的表達，進一步削弱屏障。IL-5驅動嗜酸性球（eosinophil）的招募與活化。IL-31直接刺激感覺神經元上的IL-31受體，是AD搔癢最重要的直接介質之一。

ILC2（innate lymphoid cell type 2）在AD的先天免疫中扮演早期放大器的角色，接受TSLP、IL-25、IL-33刺激後大量分泌IL-4、IL-5、IL-13，不需要抗原呈現即可啟動Th2型反應。

T細胞與角質細胞的交互作用亦是核心機制。T細胞和角質細胞共同分泌的細胞激素，在皮膚發炎中扮演關鍵角色，並驅動AD的多種臨床特徵（Humeau et al. Front Immunol 2022；Das et al. Cells 2022）。

相關文獻：Beck LA, Leung DY, Guttman-Yassky E. J Allergy Clin Immunol 2014;134:769–79；Trier AM & Kim BS. Br J Dermatol 2023;188:698–708。

四、免疫路徑的時間軸演變：急性與慢性的根本差異

AD的免疫表型隨病程演變，呈現顯著的動態變化，此一觀察對治療目標的選擇具有直接意涵（Eyerich K, Novak N. Allergy 2013;68:974–82）。

急性期（Acute eczema）以Th2 dominance為主要特徵。表皮屏障嚴重破壞，包括細胞黏附喪失、上皮細胞凋亡增加，先天免疫功能受損。IL-4、IL-13濃度顯著上升，IL-5推動嗜酸性球浸潤，皮膚表現為潮紅、滲液與劇烈搔癢。

慢性期（Chronic eczema）則轉向Th1/Th17/Th22 dominance。免疫浸潤密度相對減少，但出現棘皮症（acanthosis）、自體免疫反應及慢性感染傾向。IL-22的上升驅動角質細胞過度增生，IFN-γ與IL-17的加入使皮膚臨床表現更接近乾癬化型態，苔癬化為最具代表性的慢性期體徵。

這一演變軌跡的臨床意義在於：針對急性期以IL-4/IL-13為靶點的治療，對慢性期廣泛Th1/Th17/Th22混合型驅動的患者，療效可能打折扣。Endotype的評估因此不能僅依賴IgE或SCORAD，需整合病程長短、年齡、種族等多重因素。

五、AD的異質性與Endotype的臨床重要性

AD並非單一疾病實體，而是由不同分子機制（endotypes）支撐的異質性疾病群體（Fania et al. Int J Mol Sci 2022;23:2684）。

影響endotype的主要變數包括以下幾項。發病年齡：嬰兒期、兒童期、成人期AD的免疫表型存在系統性差異，成人AD往往有更顯著的慢性期Th1混合。疾病嚴重程度：中重度AD患者往往有更複雜的多細胞激素參與。分布位置：臉頸部、生殖器、手部AD可能有各自偏向的免疫微環境。IgE狀態：約有20%的AD患者屬於IgE陰性的「內源型AD」（intrinsic AD），但這類患者皮膚中IL-13表達並不因此降低，因為IL-13的來源除了IgE依賴路徑（肥大細胞、嗜鹼性球），亦有非IgE依賴路徑（ILC2、Th2細胞）共同驅動（Bieber T. Allergy 2020;75:54–62）。種族差異：亞裔、歐裔、非裔美籍AD患者的Th表達比重不同（Renert-Yuval et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2020;124:28–35；Czarnowicki et al. J Allergy Clin Immunol 2019;143:1–11）。治療反應異質性：部分患者對dupilumab反應卓越，部分患者反應有限，Endotype差異是主要原因之一。

六、東亞AD的獨特表型：更接近乾癬的免疫輪廓

台灣的皮膚科臨床醫師對於「AD還是乾癬」的鑑別診斷往往感到困難，現有文獻已提供分子層面的解釋。

Chan et al. 的研究（J Allergy Clin Immunol 2018;142:1013–1017）明確建立了一個共通的東亞AD表型，特徵為Th17路徑上調，以及「乾癬化特徵」——包括副角化（parakeratosis）與嗜中性球（neutrophils）浸潤增加，即使在IgE高於歐裔AD患者的前提下仍如此。此發現在日本、韓國、中國及台灣患者中均得到印證（Tsai YC & Tsai TF. Int J Mol Sci 2022;23:5518）。謝醫師在講座中直接點明：「AD與乾癬有時差別，沒有想像中那麼大。」

這一觀察有三個臨床意涵。第一，單純以IgE數值判斷AD免疫分型，在亞裔族群可能產生誤判。第二，東亞AD患者Th17路徑的活躍程度高於歐美族群，對IL-17或相關路徑靶向藥物的反應可能與歐美試驗結果不完全一致。第三，皮膚組織學上的乾癬樣特徵，不應直接排除AD的診斷。

七、搔癢的神經傳導機制：從皮膚到大腦的完整路徑

搔癢是AD患者最核心的困擾，其神經傳導遠比過去所認知的更為複雜（Tominaga M & Takamori K. Allergol Int 2022;71:265–277）。

搔癢由皮膚的C-fiber（無髓鞘感覺神經纖維）接受多種致癢原（pruritogens）的刺激後，將訊號傳至脊髓背角，再上行至大腦丘腦及皮質，形成搔癢感知與搔抓衝動。

重要的致癢原及其受體包括：IL-31（作用於感覺神經元上的IL-31RA/OSMR複合體）、TSLP（作用於TSLPR）、組織胺（Histamine，作用於H1R/H4R，均屬GPCR）、PAR2/PAR4（蛋白酶活化受體，GPCR家族）、MrgprX2（mas-related G protein-coupled receptor X2）、Substance P、Serotonin，以及多種神經肽。

值得臨床醫師特別注意的是，謝醫師引用的台灣本土研究（Chen YW et al. J Am Acad Dermatol 2024;90:195–196）顯示，皮膚病灶的客觀改善程度，不一定與搔癢改善程度平行。這一觀察提示：搔癢感知有其獨立的神經迴路，不能單純以皮膚外觀作為癢控指標。

GPCRs（G蛋白偶聯受體）在搔癢的多條路徑中均扮演重要角色，包括組織胺型與非組織胺型搔癢（Sutaria N et al. J Am Acad Dermatol 2022;86:17–34）。這也是為何第一代抗組織胺藥物的止癢效果在AD往往有限——它只阻斷了多條搔癢路徑中的一條。

Erickson et al. 的研究（Ann Allergy Asthma Immunol 2021;126:13–20）進一步指出，即使完全阻斷IL-4/IL-13，仍有其他機轉繼續推動搔癢感知。第二型免疫反應與慢性搔癢的神經系統連結已全面建立，形成一個完整的發炎－神經交互網絡。

局部麻醉劑的意外發現同樣耐人尋味：Sun PY et al. 的研究（Br J Pharmacol 2023;180:1339–1361）顯示，在組織學層面，局部麻醉劑lidocaine緩解AD皮膚炎症的程度，居然與免疫抑制劑cyclosporine相當。此一發現強化了「物理性神經刺激在AD中的重要角色」，並暗示神經路徑的調控可能是未來治療的重要方向。

八、壓力與AD：交感神經－嗜酸性球軸的精準神經免疫機制

二〇二六年三月，Science期刊發表了Tian J et al. 的論文（Science 2026;391(6791):1269–1277），首次從分子機制層面完整解釋了「壓力如何透過自律神經系統影響特定免疫反應，進而惡化皮膚發炎疾病」。謝醫師稱其為「需要諾貝爾獎等級論文來解惑」的問題，現已有了精準答案。

此一機轉的核心路徑如下。壓力刺激經大腦杏仁核（amygdala），透過下視丘傳遞至自律神經中樞PAG（periaqueductal gray matter），主要是腹外側區（ventrolateral PAG，vlPAG），進而活化交感神經系統，釋放全身性去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）。嗜酸性球表面表達β2腎上腺素受體（beta-2 adrenergic receptor，Adrb2），接受NE訊號後大量活化，釋放促發炎介質，加重皮膚局部發炎。

這條「交感神經－嗜酸性球（sympathetic–eosinophil）軸」具有高度精準性。研究團隊證明，其他由交感神經活化的神經元，例如Npy+（neuropeptide Y陽性）交感神經元活化後，只產生血管收縮（vasoconstriction）效果，不會啟動嗜酸性球。只有特定的prodynorphin陽性（Pdyn+）交感神經元，藉由另稱為eotaxin的chemokine CCL11啟動嗜酸性球的趨化與活化。

此一精準性的臨床涵義重大。它意味著，壓力誘發的AD惡化，有精準的分子靶點可被介入：Adrb2的活化程度、Pdyn+神經元的抑制，以及CCL11的下游調控，均是潛在的治療方向。謝醫師同時指出，短期全身性皮質類固醇（systemic corticosteroids）的作用之一，正是減少Adrb2活化及嗜酸性球的priming，並可能透過抑制Pdyn+神經元而抑制chemotaxis，此或可部分解釋皮質類固醇在急性AD發作期的快速療效機轉。

九、AD患者的全身感染風險：被低估的系統性危害

AD通常被歸類為皮膚疾病，但系統性感染風險被嚴重低估。Narla S & Silverberg JI 分析了美國十年間全國住院資料（約佔全美1/5住院資料）（Ann Allergy Asthma Immunol 2018;120:66–72），結果令人警醒。

皮膚感染方面：丹毒（erysipelas）的勝算比（OR）高達11.15（95% CI：9.47–13.1），蜂窩性組織炎（cellulitis）的OR為4.53（4.42–4.64），甲氧西林抗藥性金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的OR為3.29（3.17–3.42）。

呼吸系統感染方面：麴菌病（aspergillosis）的OR為1.51（1.21–1.88），結核病（tuberculosis）的OR為1.57（1.41–1.76）。

皮膚外多器官感染方面：感染性關節病（infectious arthropathy）OR 2.01（1.84–2.20）、心內膜炎（endocarditis）OR 1.25（1.12–1.39）、腦炎（encephalitis）OR 1.65（1.40–1.96）。

以上數據指出，AD的皮膚屏障破損並非僅是局部問題，而是系統性感染的長期風險因子。維護皮膚與黏膜屏障的完整，具有感染預防的臨床意義，不只是美容或症狀控制的考量。謝醫師以「馬奇諾防線也要實戰驗證」形容這個道理：即使治療上看似完善，只要屏障沒有真正修復，感染的缺口就始終存在。

十、Anti-IL-6R blockade的 失敗案例：皮膚完整性的不可忽視

進一步支持「皮膚屏障完整性至關重要」的論據，來自anti-IL-6R療法的意外觀察。IL-6R阻斷劑乍看似乎對AD有幫助，因為IL-6涉及多種發炎路徑。然而Navarini et al. 的報告（J Allergy Clin Immunol 2011;128:1128–30）顯示，anti-IL-6R blockage反而影響皮膚完整性，增加細菌感染，導致無法繼續治療。此例凸顯了「針對AD使用免疫調節治療時，需全面評估對皮膚屏障功能的潛在影響」，而非僅追求細胞激素的壓制。

十一、金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）的多面惹禍角色

金黃色葡萄球菌在AD的致病作用，遠超過「繼發感染」的傳統認知。

Iwamoto et al. 的研究（Allergol Int 2019;68:309–315）及Tsilochristou et al.（J Allergy Clin Immunol 2019;144:494–503）均指出，S. aureus及其分泌的多種毒素，能直接破壞表皮屏障蛋白（包括filaggrin的降解），驅動Th2免疫偏移，並透過超級抗原（superantigen）機轉大規模活化T細胞，繞過抗原特異性限制。

Gallo RL & Horswill AR 的論文（J Invest Dermatol 2024;144:950–953）進一步確立金黃色葡萄球菌為引發AD搔癢的關鍵角色：細菌可直接刺激感覺神經上的特定受體，誘發搔癢，形成「感染—搔癢—抓破—更多細菌入侵」的惡性循環。

十二、JAK-STAT訊號路徑：細胞膜內調控的理論基礎

要理解生物製劑與小分子JAK抑制劑的根本差異，需先理解JAK-STAT訊號路徑。

當細胞激素（如IL-4、IL-13、IL-31等）與細胞表面受體結合後，受體聚合，啟動受體相關的Janus激酶（Janus Kinase，JAK）的反式磷酸化，隨後JAK磷酸化受體尾端，STAT（Signal Transducer and Activator of Transcription）蛋白對接於磷酸化的受體尾端，被JAK磷酸化後解離，形成二聚體，進入細胞核，活化包括多種發炎細胞激素在內的基因轉錄。

AD相關細胞激素的JAK偏好如下：IL-4和IL-13訊號主要透過JAK1（偶爾搭配JAK2或TYK2）；IL-31透過JAK1/JAK2；IL-5透過JAK1/JAK2；IFN-γ透過JAK1/JAK2。由於多數AD核心細胞激素均需JAK1參與，JAK1選擇性抑制劑在AD中具有多細胞激素同步抑制的理論優勢。

十三、生物製劑與小分子藥物的本質差異

謝醫師以精準比喻闡明兩類藥物的作用位置差異（Chovatiya R & Paller AS. J Allergy Clin Immunol 2021;148:927–40；Mócsai A et al. BMC Med 2014;12:43；Ovacik M and Lin K. Clin Transl Sci 2018;11:540–52）。

生物製劑（Biologics）為蛋白質大分子，分子量大於1 kDa，需注射給藥，半衰期長，作用靶點在細胞外，以阻斷或消耗特定細胞激素或其受體為機轉，特異性高，但免疫原性需監測。代表藥物dupilumab（Dupixent）阻斷IL-4Rα，同時阻斷IL-4與IL-13的訊號。

小分子tsDMARDs（targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs）為有機小分子，分子量小於700 Da，可口服，半衰期短，作用靶點在細胞內（JAK酶），透過酶抑制阻斷細胞激素訊號的胞內傳導，特異性相對較低，可同時抑制多條訊號路徑，免疫原性不常見。

謝醫師以「愛國者飛彈」比喻生物製劑：在細胞外攔截靠近中的細胞激素，擊落於到達細胞膜之前。以「讓火箭彈成為啞彈」比喻JAK抑制劑：細胞激素已接觸受體，但胞內訊號的傳導被切斷，細胞激素的訊號無法到達細胞核，無法啟動基因轉錄。

兩者最大的臨床差異，在於JAK抑制劑的「Panel inhibition」能力：一個JAK1抑制劑，可同時阻斷依賴JAK1的IL-4、IL-13、IL-31、IL-33、TSLP等多條致癢路徑，而生物製劑每個藥物通常只阻斷一至兩個細胞激素。這在搔癢控制速度上有直接的臨床意涵。

十四、Upadacitinib（Rinvoq）的關鍵療效數據

Upadacitinib為選擇性JAK1抑制劑，口服給藥，每日一次。

止癢速度的頭對頭比較（Head-to-head RCT，Upadacitinib vs. Dupilumab，EADV 2021 P0264，Eric L Simpson et al.）：在中重度AD成人患者的直接比較試驗中，以最嚴重搔癢數字評分（Worst Pruritus NRS）較基線改善大於等於4分的患者比例計算：第2天，upadacitinib為15.0%，dupilumab為3.3%（P<0.001）；第5天，upadacitinib達32.1%，dupilumab僅7.5%（P<0.001）；第1週，upadacitinib為22.1%，dupilumab為2.4%（P<0.001）；第2週，upadacitinib達46.2%，dupilumab為9.9%（P<0.001）。

長期療效的持久性（Measure Up 1 & 2整合分析，upadacitinib單藥治療）顯示，在52週的延伸觀察期間，WP-NRS ≥4改善的患者比例維持在65%至70%以上，且無耐藥現象（tachyphylaxis）（Simpson EL et al. DERM 2021）。

與dupilumab的長期止癢比較（Blauvelt A et al. JAMA Dermatol 2021;157:1047–1055）亦在Week 1和Week 4均顯示upadacitinib 30mg在平均WP-NRS改善百分比上持續優於dupilumab。

安全性方面，upadacitinib 16週整合安全性分析（涵蓋Measure Up 1、Measure Up 2、AD Up及一期Phase 2b研究，J Allergy Clin Immunol 2022 Oct）顯示，upadacitinib 15mg及30mg組因不良事件（AEs）導致停藥的比例（分別為2.3%及2.9%），均低於安慰劑組的3.8%，反映出在中重度AD患者中，積極治療組的停藥率反而更低的臨床現實。

十五、Abrocitinib（Cibinqo）的療效與安全性

Abrocitinib同為選擇性JAK1抑制劑，具100mg及200mg兩種劑量。JADE研究系列（JADE MONO-1、JADE MONO-2、JADE COMPARE、JADE REGIMEN）確立其在中重度AD的療效。

安全性方面，JADE系列12至16週安慰劑對照期的整合資料（Simpson EL et al. Am J Clin Dermatol 2021;18:1–15）顯示，abrocitinib 100mg及200mg組因AEs停藥的比例（均為6.0%），同樣低於安慰劑組的11.0%，與upadacitinib的數據趨勢一致。值得注意的是，帶狀皰疹（herpes zoster）是JAK抑制劑共同需要監測的不良事件，臨床使用前需評估患者的疫苗接種史。

十六、Baricitinib（Olumiant）的劑量與BSA的交互作用

Baricitinib為JAK1/JAK2抑制劑，在台灣目前核准用於AD的劑量為2mg及4mg（成人）。其劑量選擇與患者的體表受累面積（BSA）具有重要的交互關係。

Silverberg JI et al.（AAD 2021，ePoster 27050）的分析顯示，baricitinib 2mg在BSA 10–50%的患者中，較BSA>50%的患者有更高的EASI75反應率，早在第2週即可見到顯著差異；而在BSA>50%的大範圍患者中，2mg的療效明顯衰減。

此外，baricitinib 2mg用於圓禿（alopecia areata，AA）的延伸觀察（Ko JM et al. JAMA Dermatol 2023;159:970–976）顯示，使用2mg治療一年無效的患者，改用4mg後仍有超過30%的患者在半年後見效，提示「目標設定過低可能是看不出劑量相關療效的原因」。

Thyssen JP et al.（Adv Ther 2023;40:3574–3587）的baricitinib 4mg加TCS研究進一步按BSA及基線癢分（Itch NRS）分層，結果顯示：大範圍（BSA>40%）患者的EASI75反應率約為中範圍（BSA 10–40%）患者的一半；而止癢療效（Itch NRS ≥4改善率）與BSA的關聯性較小，反倒與基線癢分高低的關聯更強——癢越嚴重的患者，止癢效益越顯著，且此效益受BSA範圍影響不大。謝醫師對此提出解讀：止癢效益較不受皮疹面積影響，可能反映JAK抑制劑有更強烈的神經系統層面的直接止癢作用（More Neurological Effect）。

十七、治療目標的重新定義：只有不癢，還不夠

「Treat-to-target」的概念在風濕科已有成熟的實踐，謝醫師將此框架引入AD的討論中，提出一個重要的反思。

目前臨床試驗常用的治療達標定義為WP-NRS ≤4（最嚴重搔癢評分降至4分以下），但EADV 2022的真實世界研究（Weller treat to target RAD 2022，FC02.02）數據顯示，即使患者達到WP-NRS ≤4的治療目標，仍有約20%的患者DLQI（皮膚科生活品質指數）在6–10分（中度影響），另有約21%在11–30分（極大影響）。合計超過四成達到癢分目標的患者，生活品質仍在中到極大負擔的範圍。

這意味著，單純的止癢達標，並不等於患者真正獲益。最大化生活品質，應是AD治療更全面的目標。謝醫師的結論是：「只有不那麼癢，還不夠。要讓生活品質提升，還有更多事要做。」

十八、台灣健保現實與治療時機的困境

謝醫師在講座中坦率地指出台灣臨床實踐面臨的結構性困境。

台灣的JAK抑制劑及生物製劑健保給付，建立在「無部分負擔」的制度設計下，相應設有較高的給付門檻，要求患者達到相當嚴重程度方可申請。謝醫師以「Always so late的完美風暴」形容這樣的現象：到醫師和病患真的能申請到JAKi或biologics，往往已是疾病反覆多年、發炎網絡已充分建立的時間點。

他引用Erickson et al. 的研究強調，當主要、次要、乃至次次要的細胞激素網絡已全面形成，單一靶點治療的效果可能已受限。在細胞激素網絡充分建立後，combination therapy的角色才開始浮現（DOI: 10.5772/64286）。

這一觀察呼應了風濕科在類風濕關節炎治療的經驗：延遲系統性治療，往往意味著不可逆的關節損傷；而對AD而言，神經敏化（central sensitization）與慢性發炎的固化，同樣可能因延遲治療而更難逆轉。

自費路徑理論上可繞過健保門檻、提前介入，但「自費」本身並不解決「何時介入才算足夠早」的臨床判斷問題，也不解決患者長期用藥的經濟負擔。從這個角度看，自費或健保，患者都有可能在「剛好太晚」的時間點才開始接受應有的治療。

十九、生物製劑與小分子藥物的合併使用：從研究方向到臨床實踐

謝醫師在講座末段提出了 一個過去被認為不可能的臨床問題：tsDMARDs（JAK抑制劑）和biologics能否共榮共存，合併使用？

Blauvelt A et al.（J Am Acad Dermatol 2023;89:478–85）的開放性延伸研究，觀察了從dupilumab轉換至upadacitinib的前8週，以EASI90或WP-NRS 0/1為達標指標，結果顯示轉換後有統計學意義的療效超越（Overshot Efficacy）。Balakirski G & Novak N（Curr Opin Allergy Clin Immunol 2021;21:368–377）及Alves C et al.（Int J Clin Pharma 2023;45:830–838）則對合併使用的可行性進行了初步探討。

目前這一方向仍屬研究階段，並非臨床常規，但其理論基礎合理：膜外阻斷特定細胞激素，加上膜內阻斷其餘細胞激素的下游訊號，理論上可實現更完整的疾病控制。謝醫師的結論是：「這是一種想望還是妄想？目前尚無定論，但已有初步數據值得關注。」

我在自費門診已有實際使用此合併策略的臨床經驗。對於部分中重度患者，在單獨使用生物製劑或JAK抑制劑後皮膚炎症控制仍未達到理想目標，或因發炎網絡已充分建立、單一靶點療效受限時，嘗試合併兩類藥物，觀察到比單藥更完整的症狀控制與生活品質改善。這與上述理論機轉吻合——膜外的細胞激素特異性阻斷，加上膜內的多路徑panel inhibition，兩者角色互補而非重疊。此一臨床觀察尚待更嚴謹的前瞻性研究驗證，但對於在台灣健保給付框架下仍無法等待、或已等待太久的患者，自費合併治療提供了一條值得認真討論的路徑。

二十、Take-Home Messages

謝醫師在講座結語明確列出以下重點，本文照實呈現。

AD是發炎為核心、從表皮延伸至中樞神經、身心整合的全身性疾病，不應局限於皮膚疾病的框架思考。

AD的Endotypes彼此不同——台灣AD與乾癬有更多免疫重疊，年齡與病程慢性度均可能代表不同endotype，未來可能與治療選擇有更直接的關聯。

身心壓力透過自律神經系統局部惡化、全身活化嗜酸性球的機制，已有新的分子層面進展（Tian J et al. Science 2026）。

快速止癢是打破搔癢—搔抓惡性循環、跨越治療達標門檻的第一步。

維護皮膚屏障完整具有臨床價值，也彰顯皮膚專科醫師的角色；需留心金黃色葡萄球菌造成的感染併發症及AD加重效應。

不要只滿足於臨床症狀緩解；最大化生活品質更加重要。

除局部及全身性治療的目前組合外，未來可能有全身性合併治療的角色，而我自己的臨床實踐已率先踏入這個方向。

參考文獻（依講座出現順序整理）

Silverberg JI. Ann Allergy Asthma Immunol 2019;123:144–51

Simpson EL et al. J Am Acad Dermatol 2016;74:491–8

Eyerich K, Novak N. Allergy 2013;68:974–82

Fania L et al. Int J Mol Sci 2022;23:2684

Chan TC et al. J Allergy Clin Immunol 2018;142:1013–1017

Tsai YC & Tsai TF. Int J Mol Sci 2022;23:5518

Weidinger S et al. Lancet 2016;387:1109–22

Renert-Yuval Y et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2020;124:28–35

Czarnowicki T et al. J Allergy Clin Immunol 2019;143:1–11

Dainichi T et al. Nat Immunol 2018;19:1286–1298

Humeau M et al. Front Immunol 2022

Das P et al. Cells 2022;11:1683

Trier AM & Kim BS. Br J Dermatol 2023;188:698–708

Tominaga M & Takamori K. Allergol Int 2022;71:265–277

Chen YW et al. J Am Acad Dermatol 2024;90:195–196

Furue M et al. Allergy 2018;73:29–36

Sutaria N et al. J Am Acad Dermatol 2022;86:17–34

Erickson S et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2021;126:13–20

Sun PY et al. Br J Pharmacol 2023;180:1339–1361

Yin Q et al. J Invest Dermatol 2022;142:2173–2183

Tian J et al. Science 2026;391(6791):1269–1277

Yang G et al. Int J Mol Sci 2020;21:2867

Narla S & Silverberg JI. Ann Allergy Asthma Immunol 2018;120:66–72

Navarini AA et al. J Allergy Clin Immunol 2011;128:1128–30

Iwamoto K et al. Allergol Int 2019;68:309–315

Tsilochristou O et al. J Allergy Clin Immunol 2019;144:494–503

Gallo RL & Horswill AR. J Invest Dermatol 2024;144:950–953

Guttman-Yassky E et al. Lancet 2021;397:2151–2168

Beck LA, Leung DY, Guttman-Yassky E. J Allergy Clin Immunol 2014;134:769–79

Chovatiya R & Paller AS. J Allergy Clin Immunol 2021;148:927–40

Mócsai A et al. BMC Med 2014;12:43

Ovacik M and Lin K. Clin Transl Sci 2018;11:540–52

Simpson EL et al. EADV 2021 (P0264)

Blauvelt A et al. JAMA Dermatol 2021;157:1047–1055

J Allergy Clin Immunol 2022 Oct (Upadacitinib integrated safety)

Simpson EL et al. Am J Clin Dermatol 2021;18:1–15

Silverberg JI et al. AAD 2021 ePoster 27050

Ko JM et al. JAMA Dermatol 2023;159:970–976

Thyssen JP et al. Adv Ther 2023;40:3574–3587

Balakirski G & Novak N. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2021;21:368–377

Alves C et al. Int J Clin Pharma 2023;45:830–838

Blauvelt A et al. J Am Acad Dermatol 2023;89:478–85

Bieber T. Allergy 2020;75:54–62

專業術語中英對照

異位性皮膚炎 Atopic Dermatitis (AD)

搔癢 Pruritus

經皮水分散失 Transepidermal water loss (TEWL)

胸腺基質淋巴細胞生成素 Thymic stromal lymphopoietin (TSLP)

蘭格漢斯細胞 Langerhans cell (LC)

嗜酸性球 Eosinophil

先天淋巴球第二型 Innate lymphoid cell type 2 (ILC2)

細胞激素 Cytokine

JAK抑制劑 JAK inhibitor (JAKi)

Janus激酶 Janus kinase (JAK)

訊號轉導與轉錄活化蛋白 STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription)

β2腎上腺素受體 Beta-2 adrenergic receptor (Adrb2)

Prodynorphin陽性交感神經元 Pdyn+ sympathetic neuron

Eotaxin (CCL11) 嗜酸性球趨化激素

金黃色葡萄球菌 Staphylococcus aureus

MRSA 甲氧西林抗藥性金黃色葡萄球菌

G蛋白偶聯受體 G protein-coupled receptor (GPCR)

最嚴重搔癢數字評分 Worst Pruritus NRS (WP-NRS)

皮膚科生活品質指數 Dermatology Life Quality Index (DLQI)

體表受累面積 Body surface area (BSA)

靶向合成疾病修飾抗風濕藥物 targeted synthetic DMARD (tsDMARD)