TIL 細胞療法：利用敵人訓練自己的免疫軍隊

TIL 療法是什麼？從腫瘤裡取出免疫細胞、在實驗室養大再送回體內，美國 2024 年加速核准用於晚期黑色素瘤。台灣 2023 年皮膚黑色素瘤新診斷 301 人。

張宏嘉 Benjamin Chang 皮膚科專科醫師 · VSKIN 院長 · PSKIN 主治醫師

發表於 2025年4月3日 · 更新於 2026年10月7日 皮膚癌論文導讀

根據國健署 112 年癌症登記報告，台灣 2023 年新診斷的皮膚黑色素瘤是 301 人（男 153、女 148）。這 301 人只算長在皮膚上的，口腔、鼻腔等黏膜與眼睛的另外計算。

珍惜在第一線能幫忙找出melanoma的皮膚科醫師

TIL療法就像是派出一支經過特殊訓練的精英部隊，專門攻擊入侵家園（身體）的敵人（癌細胞）。

具體來說，TIL療法的過程就像這樣：

1. 找到潛在的精英士兵：從腫瘤中提取那些已經進入戰場（腫瘤組織）的免疫細胞（淋巴細胞），這些細胞本來就具有一定的抗癌能力，但數量和力量不足。

2. 送去特訓營：將這些免疫細胞帶到實驗室，進行篩選、強化和大量增殖，讓它們變得更強、更有戰鬥力。

3. 派回戰場：將這些經過訓練的「精英部隊」送回患者體內，集中火力攻擊癌細胞，達到清除敵人的目的。

這個過程就像是把原本零星作戰的士兵重新武裝，組建成一支強大的軍隊，專門針對癌細胞進行精準攻擊，為患者的身體贏得戰鬥的勝利！

不過這支軍隊要出動，前提是腫瘤已經走到開不乾淨、或已經轉移的地步。黑色素瘤在早期一刀切除，多半就不需要走到這一步。哪一顆痣該給醫師看、腳底與指甲要注意什麼，寫在〈痣什麼時候要擔心？腳底痣、指甲黑線與黑色素瘤〉。

黑色素瘤治療之重大突破：從免疫療法到個人化治療的新紀元

近年來，黑色素瘤的治療領域經歷了前所未有的變革，為這種過去極具挑戰性的惡性腫瘤帶來了新的希望。從免疫檢查點抑制劑的廣泛應用到最新獲批的腫瘤浸潤淋巴細胞療法，治療模式正在從傳統的”一體適用”向更加個人化、精準化的方向發展。下面整理這些療法各自的試驗數字，以及它們的代價。

黑色素瘤治療的歷史轉折點

過去三十年間，黑色素瘤治療經歷了從幾乎毫無有效選擇到多種強效療法並存的巨大轉變。這個轉變不僅改善了患者預後，更徹底改變了醫學界對這種疾病的認知和治療方法。

從治療沙漠到突破性發展

1990 年代，晚期黑色素瘤患者的治療選擇極其有限。美國核准用於黑色素瘤的免疫療法只有兩種：1995 年的干擾素 alfa-2b（手術切除後的輔助治療），以及 1998 年的高劑量介白素-2（轉移性黑色素瘤），效果都有限。

干擾素在 287 人的 ECOG 1684 試驗裡，跟只觀察相比，把無復發存活的中位數從 1 年延長到 1.7 年、整體存活從 2.8 年延長到 3.8 年（Kirkwood 1996）。高劑量介白素-2 在 270 位轉移性患者中，客觀反應率 16%、完全緩解 6%；完全緩解的人有一部分可以維持很久，但治療本身很重，2% 的人死於治療相關的感染（Atkins 1999）。

直到 2011 年，這一情況才出現重大轉機。FDA 在這一年核准了兩種不同類型的藥：3 月的免疫檢查點抑制劑 ipilimumab，以及 8 月的標靶藥 vemurafenib。

免疫檢查點抑制劑：治療革命的先驅

免疫檢查點抑制劑的成功應用是黑色素瘤治療史上的里程碑事件。黑色素瘤成為了第一個獲得免疫檢查點抑制劑核准治療的癌症，為其他類型腫瘤的免疫治療開闢了道路。

ipilimumab透過阻斷CTLA-4檢查點，解除了對免疫系統T細胞的抑制，使其能夠有效攻擊癌細胞。隨後，PD-1抑制劑如nivolumab和pembrolizumab相繼獲批。

ipilimumab 和 nivolumab 合併使用，在第一線的 CheckMate 067 試驗裡五年整體存活是 52%，單用 nivolumab 44%，單用 ipilimumab 26%（Larkin 2019）。這個試驗的主要比較是兩個含 nivolumab 的組別各自對上單用 ipilimumab，所以「合併比單用 nivolumab 好多少」不是它設計要回答的問題；合併使用的副作用也比較多。這種聯合用藥策略為後續的免疫治療研究指明了方向。

當代黑色素瘤治療的多元策略

隨著科學研究的深入，黑色素瘤治療已發展成多種互補策略並存的局面，每種方法都有其獨特的適應人群和優勢。

免疫療法的持續創新與擴展

免疫療法現已成為晚期黑色素瘤治療的基石。除了早期的抗CTLA-4和抗PD-1藥物外，新型免疫檢查點抑制劑也在不斷問世。2022 年 3 月，FDA 核准第一個含 LAG-3 抑制劑的組合：LAG-3 抗體 relatlimab 與 PD-1 抑制劑 nivolumab 的固定劑量合併製劑（FDA 公告）。

在第 2–3 期 RELATIVITY-047 試驗中（714 人），relatlimab 加 nivolumab 的無惡化存活中位數是 10.1 個月，單用 nivolumab 是 4.6 個月（風險比 0.75；95% CI 0.62–0.92）；第三或四級治療相關不良事件是 18.9% 對 9.7%（Tawbi 2022）。這個試驗收的是還沒接受過全身治療的患者，所以它是第一線的選項，不是單一藥物無效之後的備案。

靶向治療：精準打擊癌細胞弱點

BRAF 抑制劑和 MEK 抑制劑兩類標靶藥，只對帶 BRAF V600 突變的黑色素瘤有用。台灣的兩組病例裡，帶這個突變的大約是四分之一：73 例中 18 例（24.6%）（Huang 2016），另一組 33 位晚期患者中是 24.2%（Chang 2023）。台灣的臨床共識要求，全身治療之前一定要先驗 BRAF（Wu 2024）。

標靶藥的問題是抗藥性。合併使用 BRAF 抑制劑 dabrafenib 和 MEK 抑制劑 trametinib 的「雙靶治療」，在兩個第一線試驗合計 563 人的長期追蹤裡，四年時仍未惡化的是 21%，五年 19%；五年整體存活 34%（95% CI 30–38）。109 位達到完全緩解的人（19%），五年存活是 71%（Robert 2019）。換句話說，約三分之一的人長期受益，多數人最後還是會惡化。

腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)療法：個人化免疫治療的突破

2024 年 2 月 16 日，FDA 加速核准 lifileucel，一種從腫瘤取出的自體 T 細胞療法。適用對象是無法切除或已轉移、先前用過 PD-1 抗體的成人黑色素瘤；如果帶 BRAF V600 突變，還要先用過 BRAF 抑制劑（可合併 MEK 抑制劑）（FDA 公告）。加速核准的依據是反應率：73 位可評估的患者，客觀反應率 31.5%（95% CI 21.1–43.4）。這是單組試驗，沒有對照組。

TIL療法是將已離開血液、向腫瘤組織遷移的淋巴細胞從患者腫瘤中提取出來，在實驗室中進行篩選和大量增殖，再回輸到患者體內。回輸之前要先打一輪化療（cyclophosphamide 加 fludarabine）把原本的淋巴細胞清掉，回輸之後再給高劑量介白素-2。副作用大部分來自這兩段，不是來自細胞本身。

有對照組的數字來自荷蘭癌症研究所與丹麥合作的第三期隨機試驗，這也是 TIL 第一個第三期試驗（Rohaan 2022）。168 位無法切除的 IIIC 或 IV 期患者（86% 對 PD-1 抗體已經無效），一半接受 TIL、一半接受 ipilimumab：

無惡化存活的差距是確定的（風險比 0.50；95% CI 0.35–0.72）。整體存活多了將近七個月，但在這次分析裡統計上還不顯著（風險比 0.83；95% CI 0.54–1.27）。TIL 組每一位都出現第三級以上的治療相關不良事件，主要是化療造成的骨髓抑制。

病毒療法：利用改造病毒攻擊癌細胞

talimogene laherparepvec（T-VEC）是改造過的第一型單純皰疹病毒，直接打進腫瘤，在腫瘤裡複製、並製造 GM-CSF 刺激免疫反應。它的第三期 OPTiM 試驗在美國、英國、加拿大、南非 64 個中心進行，436 位無法開刀的 IIIB 到 IV 期患者以 2:1 分到 T-VEC（295 人）或皮下注射 GM-CSF（141 人）（Andtbacka 2015）。治療至少六個月，有反應的人最長可以延續到一年半（Andtbacka 2019）。

整體存活的差距在主要分析是邊緣值（風險比 0.79；95% CI 0.62–1.00；P = .051）。最常見的副作用是疲倦、畏寒、發燒這類類流感症狀；第三或四級副作用中唯一超過 2% 的是蜂窩性組織炎（2.1%）。要注意對照組是 GM-CSF，不是化療。

效果集中在病灶還沒擴散到內臟的 IIIB 到 IVM1a 期。這一群 249 人（T-VEC 163 人、GM-CSF 86 人），T-VEC 組的死亡風險較低（風險比 0.56；95% CI 0.40–0.79），T-VEC 組的五年存活估計是 48.9%；已經轉移到肺或其他內臟的 IVM1b/c 期，T-VEC 組的五年存活估計是 15.1%（Andtbacka 2019）。這些分期的比較是探索性分析；而且受益明顯的是分期較早的那一群，不是最晚期的病人。

未來治療方向與發展趨勢

黑色素瘤治療領域的發展勢頭依然強勁，多種創新療法正在臨床試驗中展現出令人鼓舞的結果，為未來治療提供了新的可能性。

癌症疫苗：預防復發的新策略

Moderna 與 Merck 共同開發的個人化 mRNA 疫苗 mRNA-4157（V940），第 2b 期 KEYNOTE-942 試驗收了 157 位手術完全切除、復發風險高（IIIB 到 IV 期）的患者，2:1 分到疫苗加 pembrolizumab（107 人）或單用 pembrolizumab（50 人）（Weber 2024）：

• 復發或死亡：22% 對 40%，風險比 0.561（95% CI 0.309–1.017；P = 0.053），也就是風險降低約 44%
• 十八個月無復發存活：79% 對 62%
• 第三級以上治療相關不良事件：25% 對 18%

信賴區間的上限跨過 1，P 值是 0.053，這還不能算定論，要等第三期試驗。

這種疫苗製作過程相當精密，需依照每個患者的腫瘤客製化。首先對患者腫瘤進行切片分析，識別癌細胞變異的「新生抗原決定位」，然後選出最能引發強大免疫反應的抗原，製成mRNA疫苗。注入患者體內後，疫苗會引導細胞製造這些抗原，從而激起免疫反應，更有效地攻擊癌細胞。

輔助治療：手術切乾淨之後，再加一段藥

輔助治療是在手術之後給藥，目的是降低復發和轉移的風險，正成為黑色素瘤治療的重要組成部分。美國在 2015 年 10 月核准 ipilimumab 用於第三期黑色素瘤的輔助治療；2017 年 12 月核准 nivolumab，用於淋巴結已經受侵犯、或已轉移但完全切除的患者（FDA 公告）。

兩者直接比較的 CheckMate 238 試驗（906 位完全切除的 IIIB、IIIC 或 IV 期患者），一年無復發存活是 nivolumab 70.5%、ipilimumab 60.8%（風險比 0.65）；第三或四級治療相關不良事件 14.4% 對 45.9%（Weber 2017）。

聯合治療策略：多管齊下增強療效

面對黑色素瘤的複雜性，聯合治療策略正顯示出優於單一藥物的療效。除了ipilimumab與nivolumab聯合使用，以及BRAF與MEK抑制劑的雙靶治療外，研究人員也在探索免疫療法與靶向治療聯合使用的可能性。

這種多管齊下的治療策略雖然可能增加副作用風險，但對於特定患者群體可能帶來更大的生存獲益，正是未來精準醫療的重要方向。

結論

黑色素瘤治療領域在過去十年間經歷了翻天覆地的變化，從幾乎沒有有效治療方法發展到擁有多種能顯著延長患者生存期的治療選擇。免疫檢查點抑制劑的問世、靶向治療的精準應用、TIL療法的個人化策略以及病毒療法的創新機制，共同構成了當代黑色素瘤治療的多元圖景。

以第一線用 ipilimumab 加 nivolumab 為例，五年整體存活已經是 52%（Larkin 2019）；部分患者可以長期緩解。

未來，癌症疫苗、新型免疫檢查點抑制劑以及聯合治療策略的進一步完善，有機會讓更多晚期患者長期控制病情。這一領域的進步不僅為黑色素瘤患者帶來希望，也為其他癌症類型的治療提供了寶貴經驗和創新模式。

TIL 的數字怎麼讀

TIL 的數字分兩種，要分開看。

單組試驗，沒有對照組。 lifileucel 的第 2 期試驗收了 153 位已經用過免疫檢查點抑制劑（必要時也用過標靶藥）的患者，中位數做過三線治療：客觀反應率 31.4%（95% CI 24.1–39.4），8 人完全緩解、40 人部分緩解；有反應的人裡，41.7% 維持了 18 個月以上。整體存活中位數 13.9 個月，無惡化存活中位數 4.1 個月（Chesney 2022）。

有對照組的第三期試驗，就是上面荷蘭與丹麥那一個：反應率 49% 對 21%，無惡化存活 7.2 對 3.1 個月，整體存活的差距統計上還不顯著。

代價。 lifileucel 試驗裡最常見的第三或四級不良事件是血小板低下（76.9%）、貧血（50.0%）與發燒合併嗜中性球低下（41.7%）（Chesney 2022）。FDA 的仿單警語包括治療相關死亡、長時間的嚴重血球低下、嚴重感染、心肺與腎功能損傷。

費用

lifileucel 在美國的定價是一次治療 51.5 萬美元（Fierce Pharma 報導）。

荷蘭的 TIL 是醫院自己製作的，不是藥廠產品。依前述第三期試驗做的成本分析，荷蘭每位患者的細胞製作成本是 67,547 歐元；把一輩子的醫療費用算進去（未折現），TIL 組平均 347,168 歐元，ipilimumab 組 433,634 歐元，TIL 花得比較少、得到的生活品質調整存活年比較多。這份分析讓荷蘭把 TIL 納入保險給付（Ten Ham 2024）。

台灣的狀況：截至 2026 年 9 月，食藥署的藥品許可證資料裡查不到 lifileucel 或 T-VEC。台灣能用的治療選擇與給付條件，請洽主治醫師。

參考文獻

台灣的數字

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