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被歸成「低危險」的那一型，在手指頭上長出了癌

一九八七年，巴斯德研究所在同一篇論文裡選殖出兩隻病毒，一隻是 HPV39、一隻是 HPV42。三十九年後，一篇回顧把 HPV42 從「低危險」的抽屜裡拿出來。順便回答兩個診間常被問的問題：台灣現在打的疫苗到底蓋住哪幾型，以及那些反對的聲音該怎麼看。

張宏嘉 Benjamin Chang 皮膚科專科醫師 · VSKIN 院長 · PSKIN 主治醫師

更新於 2026年9月24日 皮膚癌論文導讀

一九八七年十二月，巴斯德研究所的一篇論文同時選殖出兩隻新的生殖器人類乳突病毒，編號給了第 39 型與第 42 型。

那篇論文的討論最後寫了一句話：

到目前為止，HPV42 只在通常沒有細胞異型性的良性生殖器病灶中被偵測到。

同一篇論文裡，第 39 型就沒有這個待遇——他們在四例子宮頸癌裡都看到 HPV39 的序列整合進細胞基因體。

一句「只在良性病灶」，把第 42 型放進了「低危險」那個抽屜。

它在那個抽屜裡待了三十九年。

一、先看那個抽屜是怎麼分的

人類乳突病毒目前分類出的基因型超過 220 種。臨床上把它們分成兩堆：

• 高危險型——HPV16、HPV18 是代表，是肛門生殖器癌與口咽癌公認的成因
• 低危險型——HPV6、HPV11 是代表，通常只長良性的疣

這個二分法不是從機轉推出來的，是從流行病學數出來的。二〇〇三年《新英格蘭醫學期刊》那篇經典的分類研究，做法就是把一堆子宮頸癌的檢體拿去驗，看哪些型別出現得多。出現得多的，叫高危險；出現得少的，叫低危險。

這個方法在當時是對的，而且非常有用——它直接決定了後來疫苗要放哪幾型。

但它有一個內建的盲點：如果一隻病毒造成的癌症本身就很罕見，它在統計上永遠不會被抓出來。

HPV42 就是掉進這個盲點的那一隻。

二、疫苗的型別，是怎麼選出來的

把時間軸攤開，這條線非常清楚：

看出那條邏輯了嗎？從四價到九價，多加的五型——31、33、45、52、58——全部是高危險型。

疫苗的設計目標從頭到尾就是一件事：把造成最多癌症的型別蓋住。六與十一之所以在裡面，是因為它們造成九成的生殖器疣，不是因為它們致癌。

而 HPV42 兩邊都不佔：它造成的疣只佔全世界的 1% 到 2%，它造成的癌症在統計上幾乎看不到。

它不是被漏掉的，它是被正確地排除的——用當時手上有的資料。

三、台灣現在打得到哪幾型

這是診間最常被問的一題，直接列清楚。

台灣三種都核准過。但四價的原廠早在二〇二一年就公告要停止供應台灣的自費市場，替代品就是九價；實務上現在診間在打的、公費計畫在用的，都是九價。

公費這條線也有它自己的時間軸：

• 民國 107 學年度起，國中女生公費接種 HPV 疫苗，當時用的是二價
• 民國 111 年起，公費疫苗改成九價
• 民國 114 年 9 月起，公費對象擴大到男女都打（衛福部的公告寫的是「113 年入學的全體國中生」），台灣成為東亞第一個提供男生完整兩劑公費接種的地方

十五歲以下接種者打兩劑，第二劑與第一劑間隔六個月以上。

四、二〇二二年，一個不是為了找它而做的研究

轉折點來自一個和 HPV 完全無關的專案。

紀念斯隆凱特琳癌症中心的團隊在做一件很工程的事：他們把超過 60,000 個臨床腫瘤檢體的前瞻性定序資料撈出來，系統性地去問「哪些 DNA 病毒和哪些腫瘤有關聯」。

在那張表裡，四位病人的腫瘤跳了出來——指端乳突狀腺癌，而裡面全部有 HPV42。

這個病之前的病因欄位是空白的。

之後的驗證來得很快：

• 96%（45/47） 的指端乳突狀腺癌檢體帶有 HPV42 的 DNA 與 RNA
• 在肢端與非肢端的檢體中，偵測率都是 100%

五、指端乳突狀腺癌是什麼

一種源自汗腺的附屬器腫瘤，主要長在手指與腳趾。

發生率是每一百萬人年 0.08 例——換算起來，全台灣一年大概只有一兩位。

但它不溫和：局部復發與轉移的風險都高。治療常常需要完整切除，指趾的病灶包括截肢；有淋巴結轉移的加上放射治療。

而在二〇二二年以前，它最大的問題是會被認錯——常被當成汗腺瘤這類良性的汗腺腫瘤。

現在有了一個可以驗的東西。而且驗法有分層：

原位雜交還有一個很特別的年齡分布：在 60 歲以上的病人陽性率是 100%，60 歲以下只有 65%。所以形態不明確的年長病人優先做原位雜交，年輕病人優先做定序。

六、它到底怎麼致癌的

這一段是整篇回顧最硬的部分，也是「低危險」這個標籤真正站不住的地方。

高危險型 HPV 的致癌，靠兩個蛋白：

• E6 抓住 p53，把它降解掉——細胞失去「出事就自毀」的煞車
• E7 抓住 pRB，把它打掉——細胞失去「先別分裂」的煞車

HPV42 做到了其中一半，而且做得很像：

E7 這一半，它完全學起來了。 HPV42 的 E7 用一個叫 LxCxE 的保守模體抓住 pRB，上游還有一個天門冬胺酸殘基增強結合力——這個構造在高危險型的 E7 上也有。抓住之後 pRB 被降解，E2F 轉錄因子被釋放，細胞週期就從 G1 衝進 S 期。

它還多做了一件事：E7 也會抓住並降解 PTPN14，那是 Hippo 路徑上的一個腫瘤抑制因子。

在培養皿裡，讓細胞表現 HPV42 的 E7 就會誘發細胞轉型；放進動物體內，它會讓永生化的人類角質細胞長出腫瘤。

E6 這一半，它沒有學。 HPV42 的 E6 會結合 E6AP，但不會讓 p53 降解。它也缺少 PDZ 結合域——那是高危險型 E6 身上與致癌性有關的一段。

除此之外，還有一個典型高危險型的標記：基因體整合。在高達 37% 的指端乳突狀腺癌裡，HPV42 的基因體整合進了宿主的染色體，而且 E6/E7 被保留下來，RNA 的轉錄型態和 HPV16 引起的癌症很像。

七、為什麼它平常那麼安靜

還有一個更漂亮的解釋，叫病毒基因型與細胞表現型的交互作用。

HPV42 其實是健康皮膚上常見的一員。全世界子宮頸細胞學正常的女性裡，約 0.6% 驗得到它；在某些族群更高——迦納女性的篩檢研究裡是 8%，馬達加斯加女性自我採檢的研究裡高達 17.6%，感染 HIV 的男男性行為者肛門檢體是 15%。

一隻這麼常見的病毒，卻只造成每百萬人年 0.08 例的癌症。

理由是：惡性轉化只有在它感染到特定細胞型別時才會發生。

指端乳突狀腺癌源自外分泌汗腺細胞。汗腺細胞可能提供了一個特殊的微環境，讓 HPV42 的 E7 剛好把它那一半的本事發揮出來。而同一隻病毒感染到皮膚表面的角質細胞，就只是長一顆疣。

不是病毒變了，是它踩到的那塊地變了。

八、它還在哪裡出現過

除了指端乳突狀腺癌，這篇回顧把散落的線索收在一起：

• 脂漏性角化樣病灶（SKLL）——一種二〇一七年才被描述的子宮頸／陰道病灶，長得像皮膚的脂漏性角化症。一組 17 例裡有 13 例（76%） 驗出 HPV42。追蹤平均 26.8 個月，兩成局部復發，目前還沒有惡性轉化的報告——但 17 例裡有 2 例呈現局部高度形態。
• 高度鱗狀上皮內病變（HSIL）——子宮頸與肛門都有。在一項感染 HIV 的男男性行為者研究裡，38 位肛門內濕疣的病人有 3 位驗出 HPV42，其中 2 位是 AIN2、1 位是 AIN3。
• 肛門生殖器癌——在一項涵蓋 13,328 例的全球研究裡，只有 4 例（3 例子宮頸、1 例肛門）是以 HPV42 為唯一的病毒型別。
• 指端原位鱗狀細胞癌——一位 65 歲男性第四指的疣狀斑塊，PCR 確認是 HPV42 單一感染，p16 呈區塊型表現。這是文獻上第一例。
• 口咽部——常被驗到，但到目前為止，HPV42 與口咽癌之間沒有被確認的直接關聯。這一點要說清楚，不要往前推。

九、有一件事對台灣的檢驗實務有直接影響

這是我認為同業最該帶走的一句：

常規的高危險型 HPV 檢測，驗不到 HPV42。

因為它被歸在低危險，所以標準的高危險型檢測套組裡沒有它。p16 免疫組織化學對低危險型通常也是陰性或沒有專一性。

所以這篇回顧的建議是：

• 遇到指趾上的汗腺腫瘤，考慮驗 HPV42（它可以把惡性的指端乳突狀腺癌和良性的汗腺瘤分開）
• 遇到形態上高度懷疑、但典型高危險型驗起來是陰性的 HSIL 或癌症，考慮做包含 HPV42 的擴大基因型鑑定
• 遇到有脂漏性角化樣特徵、又沒有空洞細胞的子宮頸陰道病灶，做分子檢測

一個不在檢測清單上的東西，永遠不會被驗出來。

十、疫苗這一格：不只九價沒有，正在做的也沒有

這是我讀完之後最想查的一件事——既然它現在被認為會致癌，那後面幾代的疫苗有沒有把它加進去？

我去把目前公開的候選疫苗查了一輪：

沒有一支包含 HPV42。

而且原因非常一致：這些多加的型別，全部是高危險型。

35、39、51、56、59、68——這些都是流行病學上早就被歸在高危險的那一堆。疫苗的加價競賽，是沿著「高危險型排行榜」往下加，一路把子宮頸癌的涵蓋率從九成推向九成六。

HPV42 不在那張排行榜上。它在另一張表上，而那張表的標題還寫著「低危險」。

所以它不會被加進去——除非有人先去改那個標籤。

這篇回顧真正在做的事，就是這個。它的最後一段寫得很直接：「評估未來疫苗配方納入 HPV42 的必要性」。

另一條路是泛型疫苗：不打每一型各自的 L1 外殼蛋白，改打所有 HPV 共用的、保守的 L2 蛋白，理論上可以對所有型別產生交叉保護。那條路還在很早期。

十一、另一種聲音：反對與質疑的那一邊，說了什麼

寫到這裡，這篇文章都是在談病毒與疫苗的科學。但台灣談 HPV 疫苗，繞不開另一條線。

二〇一八年《報導者》做過一篇長篇調查，追的是一位十四歲女孩接種二價疫苗之後出現多處關節疼痛、後來被診斷為幼年型多發性關節炎的個案。她的家屬向高等行政法院提起行政訴訟，是台灣第一起控告政府的 HPV 疫苗疑似受害案。預防接種受害救濟審議給的結果是「與疫苗無關」，補助三萬元醫療費，理由之一是「仿單上沒有記載多處關節痛」。

那篇報導點出的問題，我認為值得逐條放在桌上：

▸ 通報系統是分散的。 疾管署、食藥署、國健署各自有一套，數字對不起來。當時國健署統計到二〇一六年底有 1,961 件通報，多為頭昏、暈倒、噁心；食藥署那邊的統計裡，115 件中有四成是嚴重或需住院。報導訪問時，主管機關對另一個機關的數字表示不清楚。

▸ 「仿單上沒寫就不算」是一個有問題的判準。 報導引用前立委黃淑英的質疑：如果仿單上沒寫的副作用就不存在，那為什麼還需要上市後安全監測？上市後監測存在的理由，本來就是為了發現仿單上還沒寫的東西。

▸ 決策程序。 報導指出二〇一二年 HPV 疫苗預算編列未經預防接種諮詢委員會（ACIP）討論。

▸ 沒有追蹤研究。 這一條我認為最重。疫苗在台上市十年、各地施打十年，當時沒有任何本土的追蹤研究可以回答「打了之後台灣的子宮頸癌前病變降了多少」。澳洲在二〇〇六年開始常規接種後，花了十年做追蹤、驗證有效性。

▸ 知情同意的落差。 學校統一接種，副作用說明是簡化版而不是完整仿單，家長沒有足夠時間理解。

報導之後這幾年，有三件事變了

第一，日本自己改回來了。 日本在二〇一三年六月暫停積極推薦，接種率從九五到九九年出生世代的約七成，掉到二〇〇二年後出生世代的不到 1%。二〇二二年四月，日本恢復了積極推薦，並且為錯過接種期間（一九九七到二〇〇五年度出生）的女性提供公費補接種。這是報導發表之後的重大變化，引用那篇報導談日本時，必須把這一段補上。

第二，日本自己做的大型調查。 名古屋市對 71,177 位一九九四到二〇〇一年出生的女性居民寄出問卷，回收 29,846 份，調查 24 項接種後被通報的症狀。結果是：24 項症狀的發生率，沒有任何一項顯著上升；症狀也沒有影響到上學，沒有觀察到症狀的累積。

但這裡要照實寫另外一半：在「因該症狀就醫」這個指標上，有四項年齡校正後的勝算比顯著偏高——經血量異常（1.43，95% CI 1.13–1.82）、月經不規則（1.29，1.12–1.49）、嚴重頭痛（1.19，1.02–1.39），以及慢性持續的經血量異常（1.41，1.11–1.79）。作者的結論是資料不支持因果關聯，但這四格存在，不該被略過。

第三，效果的終點從「癌前病變」推進到「癌症」。 瑞典用全國登記資料追蹤了 1,672,983 位十到三十歲的女性，從二〇〇六年追到二〇一七年。接種過四價疫苗的人裡有 19 位診斷出侵襲性子宮頸癌，未接種的有 538 位；累積發生率是每十萬人 47 例對 94 例。校正所有共變項後，發生率比是 0.37（95% CI 0.21–0.57）；在十七歲以前接種的那一組是 0.12（95% CI 0.00–0.34）。

這是這條線上最硬的一個數字：終點不是抽象的細胞學分級，是有沒有得癌。

所以我的位置在哪裡

支持接種，同時支持那些制度批評。 這兩句不衝突。

一個孩子在接種之後生病，她的痛苦是真的，家屬要一個答案也是合理的。制度該給的是一套說得出理由的審議、一個能把數字兜起來的通報系統，以及本土的追蹤資料。那是政府欠的。

而「疫苗造成自體免疫疾病」這個宣稱，目前的族群證據不支持。這兩件事可以同時成立。

我唯一會請讀者留意的是：這兩層很容易被混著用。 用制度的失職去推論疫苗有害，或反過來用疫苗的安全數據去回避制度的問題——兩種都是偷換。

十二、要打幾折

十三、如果你是病人

四句話。

一、這是罕見病的研究，不是給一般人的警訊。 指端乳突狀腺癌全台灣一年大概一兩位。你手上長的東西，機率上幾乎一定不是它。

二、但手指腳趾上「長很久、會出血、切掉又長回來」的東西，值得請醫師看一次。 這一類病灶過去最大的問題是被當成良性，現在多了一個可以驗的標記。

三、疫苗還是該打，而且理由沒有變。 九價擋住的是造成九成以上 HPV 相關癌症的那九型。HPV42 沒有被涵蓋，不是疫苗失效，是它本來就不在設計目標裡——而它造成的疾病罕見到一個現有的接種計畫還無法回應的程度。

四、不要把這篇拿去當「疫苗沒用」的材料。 這是這幾年最容易被誤讀的一種資訊。一個疫苗蓋不到某一型，跟它蓋不到它宣稱要蓋的那幾型，是完全不同的兩件事。

回到一九八七年那一句話。

「到目前為止，HPV42 只在通常沒有細胞異型性的良性生殖器病灶中被偵測到。」

這句話在當年是正確的。它誠實地寫了「到目前為止」。

問題出在後來的三十九年裡，沒有人回頭去看那四個字。

分類是一個工具，不是一個事實。它反映的是我們當時能看到什麼——而看得到什麼，取決於我們拿的是什麼工具。二〇二二年那台把六萬個腫瘤一起掃過去的定序儀，就是那個新工具。

下一個還躺在「低危險」抽屜裡的，會是哪一型？

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