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皮膚在記憶什麼：Benjamin Chang｜P.SKIN

寫於台灣高鐵台北往左營車廂，TSID 會議後。窗外的平原以某種均勻的速度向後退去。我盯著筆記本，腦袋裡還在反芻今天聽到的東西。

張宏嘉 Benjamin Chang 皮膚科專科醫師 · VSKIN 院長 · PSKIN 主治醫師

更新於 2026年4月19日 乾癬生物製劑

Benjamin Chang｜P.SKIN

寫於台灣高鐵台北往左營車廂，TSID 會議後

窗外的平原以某種均勻的速度向後退去。我盯著筆記本，腦袋裡還在反芻今天聽到的東西。高鐵的震動有一種奇怪的催眠效果，讓人既清醒又微微恍惚——這種狀態，其實很適合思考一個讓人不安的問題。

乾癬，能被治癒嗎？

我聽過太多次這個問題。患者坐在診間問，我坐在會議廳裡也在問。今天，馬偕醫院皮膚科吳南霖教授的演講，給了我一個非常不一樣的角度去重新理解這個問題的難度所在。

誰點燃了這把火？

我一直知道乾癬是一場炎症的風暴。教科書告訴我們，這是角質形成細胞與免疫細胞共謀的結果——Th17 細胞分泌 IL-17，激活角質細胞增生，嗜中性球浸潤，皮膚屏障崩潰，然後那些銀白色的鱗屑就出現了。我們過去二十年的生物製劑革命，幾乎全是建立在這個「細胞激素主義」的框架上。阻斷 TNFα、阻斷 IL-17、阻斷 IL-23，然後皮膚清了，患者的生活品質回來了。

但演講的第一張投影片，就用一個紅色大字的問句扔向台下所有人：

「Who lit the fire?!」

我在筆記本上畫了一個圓圈，把這句話圈起來。

鐵死亡：一把被忽視的引火柴

今天最讓我震驚的，是關於鐵死亡（ferroptosis）的一系列最新數據。

鐵死亡這個概念並不算新，2012 年被命名，核心是脂質過氧化（lipid peroxidation）的失控積累。細胞裡有一個守門人叫做 GPX4，它的工作是把有毒的氧化脂質（PUFA-OOH）解毒成無害的 PUFA-OH。一旦 GPX4 失去功能，脂質過氧化就像一列沒有剎車的列車，最終讓細胞走向一種特殊的死亡——不是凋亡那種安靜的自我了結，而是一場帶著 DAMPs 的爆炸式崩潰，把炎症訊號向四方拋灑。

問題是：乾癬的斑塊裡，GPX4 是下降的。而另一個叫做 FABP5 的脂質分子伴侶蛋白，卻是顯著上升的。

這兩個發現加在一起，意味著乾癬皮膚正處於一種脂質氧化還原失衡的狀態——角質形成細胞正在走向鐵死亡的邊緣。

吳教授所引用的 Cell Death Differ 2025 年底研究，以 c-Jun/JunB 表皮雙敲除小鼠（DKO* 小鼠）為模型，完整重現了這個過程。這個模型很優雅——表皮特異性敲除兩個 AP-1 轉錄因子後，小鼠長出乾癬樣皮膚病變，甚至出現關節炎，與人類疾病高度吻合。在這個模型裡，FABP5 上升、GPX4 下降、4-HNE（脂質過氧化的生物標記）堆積，全部忠實地重演。

更重要的是，對這些小鼠施打 Secukinumab（抗 IL-17A 生物製劑）之後，FABP5 的轉錄量隨著治療週數逐週下降，GPX4 則緩慢回升。這個數據的意義在於：我們以為是終點的生物製劑療效，其實只是把鐵死亡路徑往後推了一步。

而直接用 FABP5 抑制劑 BMS309403，或者用鐵死亡抑制劑 Liproxstatin-1 去干預，同樣能顯著改善皮膚病變，甚至降低關節炎評分，以及循環中的 IL-17a 濃度。

列車過了台中，窗外的燈漸漸多了起來。我放下筆，看著那些橘黃色的光點向後掠去，想著一件事：

如果脂質過氧化是引火柴，而不只是火災的煙，那麼我們過去只是在滅煙，從來沒有真正滅火。

乾癬，一種脂質氧化還原失調的疾病

吳教授在那張「新概念」的投影片上，寫了一句讓我靜了幾秒鐘的話：

“Psoriasis: not merely as an immune disorder, but as a disease of dysregulated lipid redox homeostasis.”

這是一個典範轉移的宣示。乾癬不只是免疫失調，它是脂質氧化還原恆定的崩潰。炎症細胞激素（IL-17、TNFα）上調 FABP5、下調 GPX4，製造脂質過氧化的溫床，而鐵死亡的角質細胞爆裂，又釋放 DAMPs、進一步驅動免疫激活，形成一個過去我們沒有看清楚的惡性迴圈的底層引擎。

這讓我想到未來的治療可能：鐵死亡抑制劑與生物製劑的聯合策略——一個阻斷上游的炎症訊號，另一個直接熄滅下游的氧化引擎。循環中的 FABP5 或氧化脂質加合物，或許也將成為預測治療反應的新型生物標記。

這不是明天的事，但方向已經很清晰了。

治癒的前景與「記憶」這道牆

Nature 2025 年 8 月刊登了一篇讓乾癬社群振奮的文章，標題叫做「A psoriasis cure could be in touching distance」。文章指出，現有的生物製劑雖然高效，但終生使用的需求是它的根本侷限——長期系統性地干擾免疫平衡，這個代價並非微不足道。

研究者正在試圖找到一個讓患者不需要終生打針的方法。

但今天的演講告訴我，要走到那一步，必須先理解一個問題：皮膚為什麼記得曾經發炎過？

皮膚的記憶，比我們想像的更頑固

緩解期的乾癬皮膚，外觀上看起來正常。但那片皮膚裡，住著一群沉默的記憶者。

CD8+ 和 CD4+ 的組織駐留記憶 T 細胞（TRM cells）靜靜蟄伏在表皮與真皮的交界處，表面帶著 CD103、CD69 這些「我屬於這裡」的錨定標記。Langerhans 細胞以低劑量的 IL-23 和 IL-15 供養著它們。成纖維細胞的角色還不完全清楚，但它們可能也參與了這場靜默的等待。

只要一個觸發——壓力、感染、藥物——這些記憶細胞就醒來了。IL-23 升高，IL-17A 爆發，嗜中性球湧入，角質細胞過增生。整個炎症風暴在數天內就能在同一個位置重現，而不是從頭開始。

這是免疫記憶的層次。

但還有更深的一層。

表觀遺傳的記憶：皮膚被「編程」去記住炎症

Science 2026 年 3 月刊出了一篇我覺得是近幾年最重要的皮膚科基礎研究之一。研究者用 IMQ 誘導小鼠皮膚發炎，然後讓炎症自然緩解，接著追蹤表皮幹細胞（EpdSCs）的染色質開放性，一路追到兩年後。

兩年。對一隻小鼠來說，這幾乎是一生。

以 ATAC-seq 測定的結果顯示，某些染色質區域的開放性，在炎症緩解後持續維持了長達兩年。而且當再次給予炎症刺激時，這些「已記憶」的皮膚反應比從未發炎的皮膚更快、更強——傷口癒合也更迅速。

皮膚學會了如何更快地燃燒。

決定記憶能否長期持續的關鍵，是 CpG 密度。高 CpG 密度的記憶域，在炎症後發生持久的去甲基化，整合了 H2A.Z 這個核小體不穩定化的組蛋白變體，讓染色質維持開放、轉錄因子得以隨時結合。這個表觀遺傳印記，能夠跨越時間與細胞分裂而穩定傳遞——吳教授引用 Science 評論的說法：

「Designed to remember.」

這個系統，是皮膚為了快速應對反覆感染而演化出的生存策略。只是在乾癬患者身上，它變成了一個讓人無法逃脫的詛咒。

最後一哩路的問題

演講的結尾，投影片上只有兩行字：

DNA memory of inflammation is critical.

How to translate this concept to clinical practice?

我在高鐵上盯著這兩行字在腦海裡浮現，想了很久。

乾癬的完整病理，現在看起來是這樣的：炎症細胞激素驅動脂質過氧化，角質細胞走向鐵死亡，爆裂的細胞釋放訊號強化免疫激活，然後這一切在皮膚的 DNA 層級留下印記——表觀遺傳的記憶讓下一次發炎更快來臨，更難控制。生物製劑能壓制細胞激素，但壓制不了那些已經被改寫的甲基化模式、那些穩坐在染色質上的 H2A.Z 組蛋白。

真正的治癒，需要的不只是更好的生物製劑，而是能夠抹除 DNA 層級炎症記憶的介入策略。這個策略目前還不存在。但方向，今天在吳教授的演講裡，已經被說得非常清楚了。

窗外是嘉南平原入夜後的樣子，零散的燈火點綴著遼闊的暗色地景。我合上筆記本，把耳機摘下來。

有些問題，不是在高鐵上能解答的。但至少，我現在知道問題的形狀了。

那已經是一種進展。

Benjamin Chang

P.SKIN Clinic, Kaohsiung, Taiwan

寫於台北往左營高鐵，TSID 會議後