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皮膚底下的事：外泌體

外泌體、基質體，與一個我們用了三十年才開始懂的問題。三十年前，一位法國手外科醫師把內視鏡推進了一個活人的皮下組織。他沒有切開，沒有剝離，只是把鏡頭輕輕送進皮膚底下那個從來沒有人好好看過的地方。

張宏嘉 Benjamin Chang 皮膚科專科醫師 · VSKIN 院長 · PSKIN 主治醫師

更新於 2026年5月2日 外泌體抗老雷射

——外泌體、基質體，與一個我們用了三十年才開始懂的問題

三十年前，一位法國手外科醫師把內視鏡推進了一個活人的皮下組織。

他沒有切開，沒有剝離，只是把鏡頭輕輕送進皮膚底下那個從來沒有人好好看過的地方。鏡頭裡出現的景象讓他沉默了一段時間：纖維沒有靜止。它們持續移動，彼此調節，像是有呼吸的東西，在對抗一個我們每天都感受不到、卻無所不在的力量——大氣壓力。身體每一次站立，每一步行走，皮下的纖維網絡都在進行一場微觀的力學協調，把壓力分散，讓結構繼續維持。

他把這段影片命名為「在皮膚下漫步（Strolling Underneath the Skin）」。

我不確定他在命名時是否想到了浪漫的意涵，但這個標題確實美。一個外科醫師的工作通常是切開、止血、縫合，而他選擇的動詞是漫步。也許他在鏡頭裡看見了什麼讓他放慢下來的東西。

這段影片在君悅的研討會上被一位東南亞醫師反覆提起，用來說明一個他思索了許多年的問題：我們一直在治療皮膚的表面，但決定皮膚真實狀態的地方，在更深的地方。

那個地方叫做細胞外基質，ECM。

ECM這個詞在皮膚科的語境裡通常被簡化成「膠原蛋白」，就像把一座城市的基礎建設說成「電線」一樣——不算錯，但遺漏了大部分的結構。MIT科學家Alexandra Naba在2012年提出了一個更完整的詞：基質體（Matrisome）。她試圖把ECM的所有分子成員清點出來：I型到VII型膠原蛋白負責張力，彈力纖維和Fibrillin讓組織在受力後能夠彈回來，醣胺聚醣和蛋白多醣像海綿一樣維持水合狀態和分子間距，MMP酶系統負責剪切老化的膠原蛋白讓新的得以生長，TIMP蛋白調節MMP的活性防止過度降解，TGF-β和VEGF這類生長因子決定纖維母細胞要往再生的方向走還是往纖維化的方向走，而IL-6和TNF-α這類炎症分子則像是基質裡的溫度計，讀取當下組織承受的壓力。

Naba後來和同事發展出「基質表型（Matreotype）」的概念：分析這些分子的比例和互動模式，可以評估一塊組織正在走向健康，還是正在走向纖維化。這讓ECM從一個研究背景變成了一個可以被讀取、被干預的主角。

問題是，這個主角正在老化。而老化的方式，比多數人想的要複雜一些。

慢性炎症和紫外線直接損傷膠原纖維，這部分大家都知道。活性氧（ROS）加速膠原片段化，這部分也在美容醫學的常識範圍裡。但有一個機制在臨床上被嚴重低估：糖化（Glycation）。

過量的糖分子會和膠原蛋白的氨基酸殘基發生一個不需要酶催化的反應，生成晚期糖基化終末產物（AGEs）。AGEs的問題不在它有毒，而在它把原本應該可以滑動的膠原纖維鎖死在一個僵硬的構型裡。纖維之間的交聯從彈性連結變成剛性固定，整個ECM從一張漁網變成一塊板子。

聽起來更硬好像更好，撐得住？

那位東南亞醫師在現場引用了一個建築比喻，我覺得比任何解釋都直接：純混凝土造的建築強度最高，但地震來了就整棟垮掉。他轉頭看了坐在旁邊的一位日本醫師，笑著說，日本的建築全都必須有彈性，因為那個島嶼知道硬度解決不了震動。ECM也是一樣的道理——越硬，越無法吸收壓力，微纖維開始碎裂，碎裂的片段傳給周圍的ECM繼續損傷，組織開始下垂，表面開始凹陷。

所謂老態，有一部分就是從這裡開始的。

更難處理的部分，是我們自己造成的損傷。

那位東南亞醫師在講台上展示了一位患者的照片：五年沒有做分段式CO2雷射，臉上仍然清晰可見方格狀的纖維化痕跡。那個格子圖案的大小和分段雷射的光點間距完全吻合。他停在那張照片上待了幾秒，沒有多說什麼。

那幾秒的停頓說的東西，比任何解釋都重。

過度使用能量設備、過量注射生物刺激劑，都會把ECM推向纖維化。纖維化的ECM看起來緻密，但它打斷了組織裡的物質交換：血流受阻，淋巴引流停滯，神經末梢被壓迫——這就是為什麼疤痕組織會疼痛。患者來診說皮膚越來越薄、越來越敏感，那通常不是心理作用，是組織層次的真實改變。

東南亞的臨床環境讓這個問題更複雜。他說，他的患者全年承受紫外線照射，皮膚本身就長期在低度炎症的狀態裡，再加上積極的雷射療程，等於在一塊反覆受旱的土地上繼續加壓。他說這句話的時候用了「365天，有時候366天」，帶著一點自嘲的口吻，但底層是真實的疲憊。

纖維化之後的惡性循環是這樣運轉的：受損的ECM打亂細胞的力學訊號傳遞（Mechanotransduction），細胞感知到異常的基質硬度，判讀為危險訊號，被迫提早進入衰老狀態。衰老細胞不會死亡，卻持續向周圍釋放一組叫做SASP（Senescence-Associated Secretory Phenotype）的促炎分子，讓ECM繼續硬化、繼續纖維化，然後讓更多細胞進入衰老。

循環關閉，出口消失。

有一個動物實驗，把這個問題的本質說得很清楚。

研究者取了年輕細胞，放進老化動物的ECM裡。年輕細胞在老的基質裡，開始表現出衰老的特徵。然後他們反過來，把老化細胞放進年輕動物的ECM裡。老細胞在年輕的基質裡，開始恢復年輕的特徵。

細胞的命運，不是細胞自己決定的。是它所在的環境決定的。

這個結論讓「種更好的種子」這個邏輯有了裂縫。如果土壤是板結的、缺氧的、充滿炎症信號的，再好的種子種下去也只能跟著衰老。反過來說，如果我們能先把土壤修好，原本已經老化的細胞，也許有機會走回來。

外泌體的故事，從兩個令人困惑的實驗開始。

第一個：一位腎病患者靜脈注射了幹細胞，72小時後腎臟開始修復。但追蹤幹細胞的去向，發現它們大多卡在肺部，根本沒有抵達腎臟。

第二個：新加坡A-Star的林蔡香醫師在牛皮癬患者的皮損兩側做對照——一側放幹細胞，一側只放培養幹細胞用過的培養液。培養液那側的結果反而更好。

兩個實驗都指向同一個問題：有效的不是細胞，是細胞分泌到環境裡的東西。後來研究者把那個東西分離出來，發現是直徑30到150奈米的囊泡，裡面裝著miRNA、mRNA、蛋白質、脂質、酶、熱休克蛋白——細胞和細胞之間傳遞訊息用的分子郵包。

這就是外泌體，Exosome。

台灣BIONET的研究，把外泌體的機制推進到可以被量化、被設計的精度。

他們比較了兩種臍帶來源的外泌體：臍帶間質幹細胞衍生外泌體（UCMSC-EVs）和臍帶血漿（CBP）。兩者對黑色素的影響完全相反——UCMSC-EVs抑制黑色素，CBP促進黑色素。相同來源，相反結果，這個差異本身就是一個問題：裝在裡面的貨物，決定了效果的方向。

他們建了一個五模組的AI分析流程：先用miRNA微陣列和LC-MS/MS蛋白質體學技術把兩種外泌體的貨物清單列出來，再用深度學習模型預測每個miRNA的靶基因，然後用IPA網路分析找出關鍵節點。最終的網路以MITF為核心，向下連接TYR、TYRP1、TYRP2——黑色素合成路徑的四個主要開關。

基因表現的數據在高清投影幕上很具體：和α-MSH刺激組的數值1.00相比，加了UCMSC外泌體之後，MITF掉到0.54，TYR掉到0.66，TYRP1掉到0.73，TYRP2掉到0.61。投影片右邊有一排試管的照片，從左到右，顏色從深棕色漸次褪淡，最右端那支，幾乎是透明的。劑量是3.5×10⁹顆粒/mL，黑色素含量降回19%，接近沒有受到任何刺激的基線。

同樣的AI框架，他們也用在反方向：從20¹³種胺基酸序列組合裡——20的13次方，約八京兩千兆種可能——篩出18個候選胜肽，最終確認活性胜肽TXP3-4，可讓細胞的黑色素合成量提升至對照組的3.33倍，MITF、TYR、TYRP1、TYRP2全面上調。X光誘發白髮的小鼠接受胜肽加外泌體複合物處理，第90天，照片裡的毛色從灰白轉向深褐。

BIONET的研究方向有一種工程師的氣質：先把問題拆解到最小的可操作單位，再組裝出你想要的結果。抑制黑色素，還是促進再色素化，取決於你裝進去的貨物是什麼。

那位東南亞醫師最後說到了他的姐姐。

她有色素問題，多年來做了不少雷射，效果有限。他說她不是一個聽話的患者——醫師的家人通常如此。他自己一直在飛，診所裡其他醫師幫她處理，她覺得沒什麼進展，開始抱怨。後來他給她打了一次外泌體。

他在講台上停了一下，說：「你可以看到膚質改善了，色素也開始在變化。」

就這樣，沒有戲劇性的鋪陳，沒有「奇蹟」這個詞。只是一個醫師用一種他正在學習的方法，替自己的姐姐做了一次嘗試，然後看見了一些他覺得值得繼續追下去的改變。

他後來展示的案例包括頭皮掉髮——有一位患者頭皮有刺青史，外來顏料顆粒本身就是ECM的負擔，但三次外泌體處理後頭皮組織質地恢復，毛囊開始重新長出毛髮。還有疤痕案例，他特別說明：沒有用皮下分離，沒有用任何能量設備，只有外泌體。疤痕在改善。他認為機制是外泌體重新設定了ECM的微環境，讓殭屍細胞解除了僵局。

他在結尾說的話很簡單：「我們的目標，是讓ECM更健康，用不會繼續傷害它的方式。」

那個「不會繼續傷害」，在我聽來帶著一點懺悔的底色，雖然他自己大概沒有意識到。

我在會場坐著聽這兩位講者說話，一邊想到一件很普通的事。

農人在開始種作物之前，會先蹲下來，把土抓一把，放在掌心捏一下，感受它的溼度、硬度、顆粒的大小。他不是在分析數據，他是在問土壤準備好了嗎。

現代醫學通常跳過這個步驟，直接播種。有時候有效，有時候無效，然後我們增加刺激的劑量，再播一次。

外泌體研究讓我印象深刻的地方，不是它的療效數字，而是它改變了一個提問的方向：在對細胞做什麼之前，先問問細胞住在什麼樣的地方。那個地方的狀態，比細胞本身更早決定接下來會發生什麼。

這當然不是新觀念，農人三千年前就知道了。只是我們繞了一大圈，用AI分析了20¹³種序列組合，在電子顯微鏡下看清了Cryo-EM球形囊泡的CD9/CD83/CD81標記，才重新走回了這個起點。

「是細胞本身在做事，還是細胞分泌出來的東西在做事」——這個問題在細胞治療那一邊還沒有被分開。有一篇台灣的研究把人的真皮間質幹細胞打進糖尿病大鼠，十週後血糖確實往好的方向走，可是沒有做細胞譜系追蹤、也沒有用培養液上清當對照組，所以「細胞變成了胰島素細胞」與「旁分泌效果」兩種解釋都成立、兩種都沒被證實：〈皮膚幹細胞能治糖尿病嗎？28 隻大鼠的概念驗證〉。同一期另有一篇專門評論它的文獻，就是卡在這一點上不放。

利益揭露：作者與本文提及廠商無財務往來。

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